KU-177

KU-177是Hsp90-ATPase同源物1(Aha1)的一种有效抑制剂,可阻断Aha1驱动的Hsp90依赖性τ聚集的增强。KU-177还干扰Aha1/Hsp90相互作用(IC50=4.08μM),而不抑制Hsp90的ATP酶活性。KU-177可用于τ蛋白病研究[1][2]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HSP

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HSP

HSP90

KU-177(50μM；48 h)抑制原发性多发性骨髓瘤(MM)和复发性MM患者样本中流动性MRD阳性细胞的增殖[1]。KU-177(30μM；48小时)抑制AHSA1 WT/OE细胞、PSMD2 WT/OE和ANBL6 WT/DR细胞中的蛋白酶体活性[1]。KU-177消除AHSA1升高引起的细胞增殖和PI抵抗,并降低CDK6和PSMD2的表达[1]。KU-177(25μM；30分钟；37℃)抑制重组P301Lτ聚集,而不抑制Hsp90重新折叠荧光素酶[2]。KU-177(10μM；24小时)表现出破坏SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和SK-BR-3乳腺癌细胞中Aha1和Hsp90之间相互作用的能力,而对Hsp90客户蛋白(Her2)没有明显抑制[2]。细胞增殖试验[1]细胞株：ARP1和H929 WT和AHSA1-OE细胞浓度：1 nM-100μM培养时间：24、48、72小时结果：AHSA1/HSP90体外诱导的多发性骨髓瘤(MM)细胞增殖和PI抵抗降低。细胞增殖试验[2]细胞株：SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和Her2过度表达SK-BR-3乳腺癌细胞浓度：10μM培养时间：24小时结果：未诱导Hsp90客户蛋白Her2(SK-BR-2细胞)、Cdk6或pAktS473(SHSY5Y细胞)降解,也未诱导热休克反应标记物Hsp70的表达。

KU-177(1 mg/kg；i.p.；每周两次；4周)抑制肿瘤生长,延长5TMM3VT MM小鼠的生存期,且无明显毒性。KU-177与硼替佐米(HY-10227)(1 mg/kg；i.p.)联合使用,在体内显示出更强的疗效[1]。动物模型：5TMM3VT小鼠模型(6-8周龄,C57BL/KaLwrij小鼠)[1]剂量：1 mg/kg给药：腹腔注射；一周两次立即处死后肢无力的小鼠,约4-5周。结果：抑制了ANBL6 WT/BTZ-DR细胞移植瘤的生长。未诱发心、肝、脾、肺、肾等主要脏器组织病理学异常或病变。

[1]. Gu C, et al. AHSA1 is a promising therapeutic target for cellular proliferation and proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Jan 6;41(1):11. 

[2]. Keegan BM, et al. Synthesis and Evaluation of Small Molecule Disruptors of the Aha1/Hsp90 Complex for the Reduction of Tau Aggregation. ACS Med Chem Lett. 2022 Apr 15;13(5):827-832.