Prexasertib dimesylate

Prexasertib dimesylate (LY2606368 dimesylate) 是一种选择性的,ATP 竞争性的第二代细胞周期检测点激酶 1 (CHK1) 抑制剂,Ki 为 0.9 nM,IC50 为 <1 nM。Prexasertib dimesylate 抑制 CHK2 (IC50=8 nM) 和 RSK1 (IC50=9 nM)。Prexasertib dimesylate 引起双链 DNA 断裂和复制突变,导致细胞凋亡 (apoptosis)。Prexasertib dimesylate 显示有效的抗肿瘤活性。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)

Chk1:0.9 nM (Ki)

Chk1:<1 nM (IC50)

Chk2:8 nM (IC50)

Prexasertib二甲基酯(LY2606368二甲基酯)抑制MELK(IC50=38 nM)、SIK(IC50=42 nM)、BRSK2(IC50=48 nM)、ARK5(IC50=64 nM)。普雷沙替丁二甲基酯需要CDC25A和CDK2引起DNA损伤[1]。二甲基哌沙利汀(33100nm；7小时)导致HeLa细胞S期DNA损伤[1]。普乐沙司替丁(8-250 nM；预处理15分钟)抑制HT-29细胞中CHK1自磷酸化(S296)和CHK2自磷酸化(S516)[1]。倍沙司替丁二甲基酯(4nm；24小时)导致细胞周期群体从G1期和G2-M期大幅转移到S期,同时诱导U-2OS细胞的H2AX磷酸化[1]。二甲基哌沙司替丁(33 nM；12小时)导致HeLa细胞染色体断裂。倍沙司替丁二甲基酯(100 nM；0.5至9小时)诱导复制应激,耗尽与DNA结合的有效RPA2库[1]。细胞周期分析[1]细胞系：HeLa细胞浓度：33,100 nM孵育时间：7小时结果：IC50为37 nM,导致G2-M群体在S期受到DNA损伤,但继续通过细胞周期进入早期有丝分裂。Western Blot分析[1]细胞系：HT-29细胞浓度：8、16、31、63、125、250 nM孵育时间：预处理15分钟结果：抑制HT-29细胞CHK1自磷酸化(S296)和CHK2自磷酸化(S516)(IC50小于31 nM)。

二甲基哌沙司替丁(LY2606368二甲磺酸钠；1-10 mg/kg；SC；每天两次,持续3天,休息4天；三个周期)导致肿瘤异种移植的生长抑制[1]。普雷沙替丁二甲基酯(15 mg/kg；SC)引起血液中CHK1的抑制以及H2AX(S139)和RPA2(S4/S8)的磷酸化[1]。动物模型：雌性CD-1 nu-/nu-小鼠(26-28g)用Calu-6细胞[1]剂量：1、3.3或10 mg/kg给药：SC；每天两次,持续3天,休息4天；三个周期的结果：引起具有统计学意义的肿瘤生长抑制(高达72.3%)。动物模型：雌性CD-1nu-/nu小鼠(26～28g)Calu-6细胞[1]剂量：15mg/kg(药代动力学分析)给药：SC(200μL)结果：血浆中CHK1在12h时为7ng/mL,24h为3ng/mL。在4小时时可检测到H2AX(S139)和RPA2(S4/S8)的磷酸化,表明DNA损伤迅速发生。

[1]. King C, et al. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-1

[2]. Yin Y, et al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483.