ETP-46321

ETP-46321 是一种有效的 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂,Kiapp 分别为 2.3 和 14.2 nM。

研究领域 >> 癌症

p110α:2.3 nM (Ki)

PI3Kα-E545K:1.77 nM (Ki)

PI3Kα-E542K:1.89 nM (Ki)

PI3Kα-H1047R:2.33 nM (Ki)

p110δ:14.2 nM (Ki)

p110β:170 nM (Ki)

p110γ:179 nM (Ki)

选择ETP-46321以针对其他PI3K同种型进行筛选。 ETP-46321对同种型α更有效(Kiapp = 2.3 nM)。 ETP-4632已被分析并显示为有效的PI3Kα和δ抑制剂,对mTOR和288种代表性激酶具有高选择性。 ETP-46321还针对在人类癌症(E542K,E545K和H1047R)中检测到的三种p110α突变酶进行了测试,与野生型蛋白质相比,它们与这些突变体等效(PI3Kα-H1047R的Kiapp = 2.33,1.77和1.89 nM) ,分别为PI3Kα-E545K和PI3Kα-E542K)。 ETP-46321抑制U2OS细胞系中AKT的磷酸化,IC50为8.3 nM [1]。

基于其在BALB-C小鼠中的吸引人的药代动力学特征,低体内清除率(0.6L/h/Kg)和良好的口服生物利用度(90％),选择ETP-46321用于体内研究。 ETP-46321在小鼠中显示出良好的药代动力学特征,并被选择用于在由K-RasG12V致癌突变驱动的肺肿瘤小鼠模型中的初步体内评估,显示显着的肿瘤生长抑制,并且通过正电子测量的肿瘤代谢活性降低。发射断层扫描(PET)技术[1]。

小鼠[1]每天用ETP-46321（50mg / kg，口服）处理BALB / C小鼠三周。测量每个治疗组中四只小鼠的肿瘤体积，并与治疗开始时的起始体积进行比较。

[1]. Martínez González S, et al. Identification of ETP-46321, a potent and orally bioavailable PI3K α, δ inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2012 May 15;22(10):3460-6.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸