Celgosivir hydrochloride

Celgosivir hydrochloride (MDL 28574A) 是α-葡萄糖苷酶I (α-glucosidase I)抑制剂,在体外实验中的IC50值为1.27 μM。

信号通路 >> 抗感染 >> HCV

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

IC50: 1.27 μM (α-glucosidase I)[1]

Celgosivir比母体分子(IC50 = 254,uM)通过抑制糖蛋白加工导致HIV感染细胞中葡糖基化寡糖的积累更有效(IC50 =20μM)。 Celgosivir对HIV-1具有有效的抗病毒活性,IC50为2.0±2.3μM[1]。牛病毒性腹泻病毒(BVDV)是一种与丙型肝炎病毒(HCV)密切相关的病毒。 Celgosivir分别在噬斑测定和细胞病变效应测定中抑制BVDV,IC50值分别为16和47μM[2]。 Celgosivir抑制DENV2复制,EC50为0.2μM。针对DENV1,3和4的EC50值小于0.7μM[3]。

Celgosivir完全保护AG129小鼠免受致死性感染,使用小鼠适应的登革病毒,剂量为50 mg/kg,每日两次(BID),持续5天,即使延迟治疗48小时后也有效。西戈斯韦的保护作用是剂量和时间依赖性的,每天两次50,25或10mg/kg的方案比100mg/kg的单日剂量更具保护性。小鼠中的西戈斯韦的药代动力学研究表明它迅速代谢成栗精胺[4]。在用小鼠适应的DENV毒株S221初次感染期间,小鼠在第3天显示出增加的病毒血症,但是在第10天存活80％,病毒在第8天完全清除[3]。

酶测定在37℃下进行60分钟，总体积为80μL，其含有10,000cpm的[3H] G3M7_9N底物，100mM磷酸钾缓冲液（pH6.8）和纯化的α-葡萄糖苷酶I，以及混合物。在ConA琼脂糖凝胶柱上进行色谱分离。将在前两个级分中获得的释放的单糖作为针对化合物浓度释放的放射性作图，以确定酶抑制的IC 50 [1]。

Celgosivir的细胞毒性通过Cell titer-Glo发光细胞活力测定来测量。将用测试化合物处理的细胞的发光信号与用最大耐受DMSO处理的细胞的发光信号进行比较，以确定50％的细胞毒性浓度[3]。

小鼠：为了模拟ADE，在感染前一天腹膜内注射20μg/小鼠针对DENV E蛋白的小鼠单克隆抗体。对于感染期间的治疗，从第0天，第1天或第2天开始每天两次腹膜内注射西戈斯韦（50mg / kg），持续5天。通过下颌下腺出血在第1,3和7天收集血液。跟踪小鼠的存活直至第10天并绘制存活曲线[3]。

[1]. Taylor DL, et al. Inhibition of alpha-glucosidase I of the glycoprotein-processing enzymes by 6-O-butanoylcastanospermine (MDL 28,574) and its consequences in human immunodeficiency virus-infected T cells. Antimicrob Agents Chemother. 1994 Aug;38(8):1780-7.

[2]. Whitby K, et al. Action of celgosivir (6 O-butanoyl castanospermine) against the pestivirus BVDV: implications for the treatment of hepatitis C. Antivir Chem Chemother. 2004 May;15(3):141-51.

[3]. Watanabe S, et al. Dose- and schedule-dependent protective efficacy of celgosivir in a lethal mouse model for dengue virus infection informs dosing regimen for a proof of concept clinical trial. Antiviral Res. 2012 Oct;96(1):32-5.

[4]. Rathore AP, et al. Celgosivir treatment misfolds dengue virus NS1 protein, induces cellular pro-survival genes andprotects against lethal challenge mouse model. Antiviral Res. 2011 Dec;92(3):453-60.

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