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MLI-2

MLI-2用途

MLi-2是高效选择的,具有口服活性,可渗透大脑的LRRK2抑制剂。IC50值为0.76 nM。

MLI-2名称

[ CAS 号 ]:
1627091-47-7

[ 中文名 ]:
MLI-2

[ 英文名 ]:
MLi-2

[英文别名 ]:

MLI-2

MLI-2生物活性

[ 描述 ]:

MLi-2是高效选择的,具有口服活性,可渗透大脑的LRRK2抑制剂。IC50值为0.76 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> LRRK2

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 0.76 nM (LRRK2)[1]

[体外研究]

MLi-2在体外纯化的LRRK2激酶测定中表现出优异的效力(IC50 = 0.76nM),监测LRRK2 pSer935 LRRK2的去磷酸化的细胞测定(IC50 = 1.4nM)和放射性配体竞争结合测定(IC50 = 3.4nM)。除了多种受体和离子通道外,MLi-2对超过300种激酶的选择性超过295倍[1]。

[体内研究]

如通过pSer935 LRRK2的去磷酸化所测量的,MLi-2小鼠中的急性口服和亚慢性剂量给药在24小时期间导致剂量依赖性中枢和外周靶标抑制。在脑和血浆暴露的15周时间内,用MLi-2治疗MitoPark小鼠具有良好的耐受性。在MLi-2处理的MitoPark小鼠中观察到肺的形态学变化,与II型肺细胞增大一致[1]。

[激酶实验]

通过在100％DMSO中将10mM MLi-2储备液稀释至顶部浓度98μM，然后在DMSO中1：2.15连续稀释9次来制备MLi-2剂量反应。通过Labcyte Echo将400纳升每种稀释液点样到384孔黑色侧板上，然后在1x测定缓冲液中点样10μL2.5nM酶溶液。在室温下孵育30分钟后，开始激酶反应，在1x测定缓冲液中加入10μL800nM荧光素标记的LRRKtide肽底物和186μMATP溶液。使反应在25℃下进行1小时。然后通过加入20μL含有4nM Tb标记的抗磷酸LRRKtide抗体和20mM EDTA的TR-FRET稀释缓冲液终止反应。在室温下孵育1小时后，在340,520和495nm [1]上读板。

[动物实验]

小鼠：将MLi-2悬浮于30％Captisol中，并以10mL / kg的体积给药。剂量计算基于活性部分。小鼠接受MLi-2 [1-100 mg / kg;口服（PO）]，或安乐死前1小时过量的二氧化碳。在安乐死之后，立即解剖小鼠大脑皮层并在干冰上在钢板上冷冻，以通过蛋白质印迹分析pSer935 LRRK2。收集血浆和脑样品并冷冻以通过LC-MS / MS测定MLi-2水平[1]。

[参考文献]

[1]. Fell MJ, et al. MLi-2, a Potent, Selective, and Centrally Active Compound for Exploring the Therapeutic Potential and Safety of LRRK2 Kinase Inhibition. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Dec;355(3):397-409.

[相关活性小分子]

5,11-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]羰基]苯基]氨基]-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮 | IKK-16,选择性IKK抑制剂 | PF-06447475 | GNE-7915 | 5-(2-氟-4-吡啶基)-2-(苯基甲氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺 | GNE-9605 | CZC-54252 | GNE0877 | [4-[[5-氯-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-3-甲氧基苯基]-4-吗啉基甲酮 | JH-II-127 | CZC-25146

MLI-2物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
625.8±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₅N₅O₂

[ 分子量 ]:
379.456

[ 闪点 ]:
332.3±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
379.200836

[ LogP ]:
3.42

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.628

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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