Ertiprotafib

Ertiprotafib 是 PTP1B, IKK-β 的抑制剂,其 IC50 值分别是 1.6 μM,400 nM,同时也是PPARα/PPARβ 的激动剂,其 EC50 值为 ~1 μM。

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> IKK

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸酶

研究领域 >> 代谢疾病

PTP1B:1.6 μM (IC50)

IKK-β:400 nM (IC50)

PPARα:~1 μM (EC50)

PPARβ:~1 μM (EC50)

Ertiprotafib是一种有效的IKK-β抑制剂,IC50值为400±40 nM,远低于PTP1B对硝基苯磷酸酶活性半数最大抑制所需的值。据报道,Ertiprotafib对PTP1B的IC50值范围为1.6至29μM,具体取决于检测条件[2]。 Ertiprotafib至少是双重PPARα和PPARβ激动剂,其EC50值为1μM的反式激活。这些活动很容易解释这些观察结果的超药理剂量[1]。

如用ob/ob小鼠的治疗所见,Ertiprotafib和化合物3似乎都显着改善大鼠的葡萄糖代谢。与载体治疗的大鼠相比,这些化合物在25mg/kg /天时降低空腹血糖和胰岛素水平。此外,Ertiprotafib和化合物3均在口服攻击后增加葡萄糖处理。值得注意的是,治疗动物的血脂水平也降低了。在用25mg/kg /天的任一种化合物治疗的大鼠中,甘油三酯和游离脂肪酸水平都显着降低。总之,Ertiprotafib和化合物3似乎都是改善fa/fa大鼠葡萄糖利用率的强力药剂,同时也降低了这些动物的脂质水平。对于纯PTP1b抑制剂,降低的脂质水平可能是出乎意料的。如上所述,更有说服力的是,用药物剂量的Ertiprotafib治疗的大鼠显示出PPAR家族激活的迹象[2]。

小鼠，大鼠[2]使用雄性Ob / ob小鼠和Zucker fa / fa大鼠。它们保持在12小时/ 12小时光照/黑暗循环中，并从Purina Mills喂养啮齿动物饮食5001（对于小鼠和大鼠）。通过管饲法在2％吐温80和0.5％甲基纤维素的水悬浮液中口服给药化合物。全血（5μL）用于通过尾部切口进行葡萄糖读数，使用Ascensia Elite XL血糖仪和葡萄糖条进行测量，方法是将条带预加载到仪器中，并在每条尾部接触一小滴血液。胰岛素水平通过酶联免疫吸附试验定量[2]。

[1]. Shrestha S, et al. PTP1B inhibitor Ertiprotafib is also a potent inhibitor of IkappaB kinase beta (IKK-beta). Bioorg Med Chem Lett. 2007 May 15;17(10):2728-30. Epub 2007 Mar 3.

[2]. Erbe DV, et al. Ertiprotafib improves glycemic control and lowers lipids via multiple mechanisms. Mol Pharmacol. 2005 Jan;67(1):69-77.

2-氯-5-硝基-N-苯基苯酰胺 | 维生素A酸； 视黄酸 | SHP-099盐酸盐 | 白藜芦醇 | GFT505 | GW-501516 | 曲格列酮 | LB-100 | Salubrinal | N-[3-[[5-环丙基-2-[[3-(4-吗啉基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]环丁烷甲酰胺 | T0070907 | Pemafibrate | 蛋白磷酸酯酶抑制剂 | N-(1,8-二甲基咪唑并[1,2-A]喹喔啉-4-基)-1,2-乙二胺盐酸盐 | SF1670