AVE-8134

AVE-8134 是 PPARα 的有效激动剂,对人体和啮齿类动物的 PPARα 的 EC50 值分别为 100 和 3000 nM。

研究领域 >> 代谢疾病

PPARα:100 nM (EC50, Human PPARα)

AVE8134是一种完整的PPARα主导的PPAR激动剂,但对PPARδ没有活性[1]。在HUVEC中,AVE8134(1μM)增加Ser-1177-eNOS磷酸化但不增加eNOS表达。在单核细胞中,AVE8134(10μM)增加CD36和巨噬细胞清道夫受体1的表达,从而增强氧化LDL的摄取[2]。

在雌性hApo A1小鼠中,AVE8134(130mg/kg /天,po持续12天)剂量依赖性地降低血浆甘油三酯,并增加血清HDL-胆固醇,hApo A1和小鼠Apo E水平。在雌性ZDF大鼠中,AVE8134(3-30mg/kg/d,持续2周)改善胰岛素敏感性指数。在糖尿病前期雄性ZDF大鼠中,AVE8134(10mg/kg /天,持续8周)产生与罗格列酮相当的抗糖尿病作用,而没有PPARγ介导的对体重和心脏重量的不利影响。在雄性ZDF大鼠中,AVE8134(20mg/kg/d,持续12周)使靶基因LPL和PDK4的mRNA水平在肝脏中增加约20倍,并且与罗格列酮没有相关作用[1]。在MI后大鼠中,AVE8134(3mg/kg和10mg/kg)剂量依赖性地改善心输出量,心肌收缩力和松弛并降低肺和左心室重量和纤维化。在AVE8134处理可降低血浆proBNP和精氨酸,并增加血浆瓜氨酸和尿NOx /肌酐比率。在DOCA大鼠中,AVE8134(3mg/kg/d)可预防高血压,心肌肥大和心脏纤维化的发展,并改善内皮功能障碍。在旧的SHR中,使用低剂量的AVE8134(0.3 mg/kg/d)治疗可改善心脏和血管功能,并在不降低血压的情况下延长预期寿命。 AVE8134可减少成年大鼠心肌细胞中去氧肾上腺素诱导的肥大[2]。

将雄性ZDF大鼠治疗8周。食物消耗和体重每周测量两次。另外的对照组的饮食量被限制在低于AVE8134组的估计消耗量的水平：起始值是第一周7g食物/ 100g体重并且比适应8g / 100g体重。该对照组的食物分为两部分，每天开启和关闭两次，除了在测量禁食血糖，胰岛素和口服葡萄糖耐量试验之前，所有其他组都可以自由获取食物。治疗两周后，进行口服葡萄糖耐量试验（oGTT）。简而言之，在禁食过夜后，在06:30至07:00之间用药物或载体处理动物，2小时后以5mL / kg的体积口服葡萄糖（2g / kg），抽取血液。在葡萄糖给药后0,30,60,90,120和180分钟，从尾部尖端使用玻璃毛细管。血糖指数（GI）计算为oGTT期间葡萄糖反应的曲线下面积（AUC）。口服葡萄糖负荷（0分钟）之前的血糖浓度定义为AUC计算的基线。

[1]. Schafer HL, et al. AVE8134, a novel potent PPARα agonist, improves lipid profile and glucose metabolism in dyslipidemic mice and type 2 diabetic rats. Acta Pharmacol Sin. 2012 Jan;33(1):82-90.

[2]. Linz W, et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) agonist, AVE8134, attenuates the progression of heart failure and increases survival in rats. Acta Pharmacol Sin. 2009 Jul;30(7):935-46.

2-氯-5-硝基-N-苯基苯酰胺 | 维生素A酸； 视黄酸 | GFT505 | GW-501516 | 曲格列酮 | T0070907 | Pemafibrate | CDDO-Im | 匹立尼酸 | 2-(4-(((2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)硫代)-2-甲基苯氧基)乙酸 | N-(2-苯甲酰基苯基)-O-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基]-L-酪氨酸 | 2,5-二氯-N-(2-甲基-4-硝基苯基)苯磺酰胺 | 淫羊藿苷 | 大豆苷元 | 漆黄素