3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-N'-甲基-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-酰胺

(±)-SLV319是SLV319的消旋体。SLV319是有效选择性的大麻素-1 (CB-1) 受体拮抗剂,IC50值为22 nM。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 大麻素受体

研究领域 >> 代谢疾病

IC50: 22 nM (CB-1)[1]; Ki: 7.8 nM (CB-1)[2]

大麻素受体1(CB1R)拮抗剂似乎是用于治疗肥胖的有希望的药物,然而,严重的副作用阻碍了它们的临床应用。 Ibipinabant是一种新的有效[Ki(CB1)= 7.8 nM]和选择性[Ki(CB2)= 7.943 nM] CB1拮抗剂[pA2用于CHO细胞中的花生四烯酸释放= 9.9]具有类似于利莫那班的体外药理学特征,包括逆激动和脑渗透[3]。

在第17,28和38天,相同剂量的Ibipinabant(3 mg/kg)比未使用利莫那班可以显着降低未使用葡萄糖的程度。使用ibipinabant的慢性治疗可显着减轻ZDF大鼠的糖尿病进展,减缓血糖的升高和HbA1c随着时间的推移。 Ibipinabant还可降低6-8周龄时的高胰岛素血症,并减轻1-2周后观察到的胰岛素水平的显着降低[3]。

大鼠：将SLV319，利莫那班和罗格列酮悬浮于10％二甲基乙酰胺，10％cremophor，10％乙醇和70％水载体中。药物通过口服强饲法以每天09:00的体积2mL / kg体重给药。治疗组如下：（i）载体：随意获取食物（载体），（ii）载体：限制获取食物（比自由采食载体治疗组平均食物摄入量减少20％）该研究，然后比自由采食载体治疗组的平均食物摄入量少于研究的其余部分10％（限制），（iii）罗格列酮（4 mg / kg），（iv）利莫那班（3 mg / kg）（RIM 3 mg / kg），（v）利莫那班（10 mg / kg）（RIM 10 mg / kg），（vi）SLV319（3 mg / kg）（IBI 3 mg / kg）和（vii）Ibipinabant （10mg / kg）（IBI 10mg / kg）。罗格列酮用作其延迟β细胞衰退能力的阳性对照，利莫那班用作CB1拮抗作用的阳性对照[3]。

[1]. Chorvat RJ, et al. JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (Ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Oct 1;22(19):6173-80.

[2]. Lange JH, et al. Synthesis, biological properties, and molecular modeling investigations of novel 3,4-diarylpyrazolines as potent and selective CB(1) cannabinoid receptor antagonists. J Med Chem. 2004 Jan 29;47(3):627-43.

[3]. Rohrbach K, et al. Ibipinabant attenuates β-cell loss in male Zucker diabetic fatty rats independently of its effects on body weight. Diabetes Obes Metab. 2012 Jun;14(6):555-64.

甲磺酸西地那非 | 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 | N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]丙酰胺 | SR144528 | BAY 59-3074 | 组织27569 | 奥替那班 | 2-(2,4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸[(四氢吡喃-4-基)甲基]酰胺 | A-836339 | 2-[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(4-吗啉基)乙酮 | JD-5037 | 孕烯醇酮 | 花生四希酸乙醇胺 | 2-花生酰基甘油 | (R,S)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰)-1-(1-甲基-2-哌啶甲基)-1H-吲哚