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ALPHA-氧代-1-(苯基甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸

用途

Tiplaxtinin 是一种口服有效的选择性的纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 抑制剂,IC50 为 2.7 μM。

名称

[ CAS 号 ]:
393105-53-8

[ 中文名 ]:
ALPHA-氧代-1-(苯基甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸

[ 英文名 ]:
Tiplaxtinin

[英文别名 ]:

Tiplasinin
PAI-039
UNII-L396QIB983
Tiplaxtinin
Tiplasinin [USAN]

生物活性

[ 描述 ]:

Tiplaxtinin 是一种口服有效的选择性的纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 抑制剂,IC50 为 2.7 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> PAI-1

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 2.7 μM (PAI-1)[1]

[体外研究]

Tiplaxtinin(PAI-039),一种PAI-1活性的小分子抑制剂,在尿路上皮细胞系中。在用Tiplaxtinin处理的T24细胞中注意到细胞增殖的显着抑制,记录的有利IC50值为43.7±6.3μM,在UM-UC-14细胞中为52.8±1.6μM,而良性细胞系UROtsa注意到具有更高的IC50值70.3±0.1μM。值得注意的是,Tiplaxtinin在脱落细胞中的IC50值,T24为19.7±3.8μM,UM-UC-14为44.5±6.5μM,UROtsa为31.6±6.1μM,显着低于在存在下培养的细胞计算的IC50值。 Tiplaxtinin在附着条件下的作用[2]。

[体内研究]

在腔静脉方案中,Tiplaxtinin(PAI-039)预处理显着降低了Tiplaxtinin剂量为3,10和30 mg/kg时的血栓重量。当在稳定的动脉和静脉血栓形成后4小时给予Tiplaxtinin治疗范例时,24小时后Tiplaxtinin剂量为3,10和30mg/kg时观察到血栓重量的显着降低[1]。 Tiplaxtinin(PAI-039)通过口服强饲法给予携带人膀胱癌细胞系T24异种移植物和人宫颈癌HeLa细胞异种移植物的无胸腺小鼠。与未处理的对照相比,用Tiplaxtinin处理的T24和HeLa细胞异种移植物的皮下肿瘤生长显着减少。具体地,在研究结束时,对照T24异种移植物被注意为1,150±302mm 3,而用T24异种移植物治疗的T24异种移植物肿瘤为593±328mm 3,T24异种移植物用5mg/kg Tiplaxtinin(P <0.0001)和627±248mm 3处理。用20 mg/kg(P <0.0001)治疗[2]。 Tiplaxtinin(1,3和10mg/kg)受到冠状动脉的电解损伤。 Tiplaxtinin(PAI-039)导致冠状动脉闭塞时间延长(对照组,31.7±6.3 min; 3 mg/kg Tiplaxtinin,66.0±6.4 min; 10 mg/kg,56.7±7.4 min; n = 5-6; p < 0.05)和降低血栓重量(对照组,7.6±1.5 mg; 10 mg/kg Tiplaxtinin,3.6±1.0 mg; p <0.05)[3]。

[细胞实验]

将T24，UM-UC-14，UROtsa和HeLa细胞以每孔1×103个细胞一式三份接种在96孔培养皿中，并使其粘附24小时。随后，将Tiplaxtinin加入孔中并使其以指定浓度孵育。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定在24小时测定细胞增殖，并且在Graphpad Prism中测定Tiplaxtinin的IC 50。使用FLUOstar OPTIMA读数器测量发光[2]。

[动物实验]

大鼠[1]雄性Sprague-Dawley大鼠（250-350g）在实验早晨口服给予载体或Tiplaxtinin（0.3-3mg / kg），然后用戊巴比妥钠（50mg / kg，50mg / kg）麻醉。 IP）。沿颈部切开中线，左右颈动脉和颈静脉暴露。将左颈静脉插入导管以进行tPA递送和血液取样。右侧颈动脉插入填充有3.8％柠檬酸钠溶液的PE-60管，并与充满盐水的压力传感器连接，以监测心率和血压。左颈动脉用于血管损伤诱导和血栓形成。将超声波流量探针置于左颈动脉上，记录基线血流量。将3mm的PE-60管段纵向切片，并将一片用25％FeCl3饱和的滤纸插入管中。在tPA输注期间在受损血管中监测流量，之后再监测20分钟。在实验结束时，切除动脉血栓并称重。小鼠[2]将携带膀胱异种移植物的小鼠和携带宫颈异种移植物的小鼠随机分成三组（对照组，5mg / kg的Tiplaxtinin和20mg / kg的Tiplaxtinin）并开始治疗。每组由至少10只小鼠组成。在任何治疗组中均未发现毒性或体重减轻。 Tiplaxtinin（在玉米油中稀释100μL）通过口服强饲法每天（周一至周五）给药5周。对照小鼠以相同的时间表单独接受载体。每周用数字卡尺测量肿瘤体积并计算。 5周后，处死小鼠，切除肿瘤，并通过免疫组织化学染色分析。

[参考文献]

[1]. Hennan JK, et al. Effect of Tiplaxtinin (PAI-039), an orally bioavailable PAI-1 antagonist, in a rat model of thrombosis. J Thromb Haemost. 2008 Sep;6(9):1558-64.

[2]. Gomes-Giacoia E, et al. Targeting plasminogen activator inhibitor-1 inhibits angiogenesis and tumor growth in a human cancer xenograft model. Mol Cancer Ther. 2013 Dec;12(12):2697-708.

[3]. Hennan JK, et al. Evaluation of PAI-039 [{1-benzyl-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetic acid], a novel plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor, in a canine model of coronary artery thrombosis. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Aug;314(2):

[相关活性小分子]

TM5441 | TM5275钠 | 龙血素B

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
588.0±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₁₆F₃NO₄

[ 分子量 ]:
439.383

[ 闪点 ]:
309.4±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
439.103149

[ PSA ]:
68.53000

[ LogP ]:
5.32

[ 外观性状 ]:
light yellow solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.593

[ 储存条件 ]:
-20℃

安全信息

[ 危害声明 ]:
H413

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

ALPHA-氧代-1-(苯基甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-乙酸

用途

名称

生物活性

物理化学性质

安全信息

合成路线

详细合成路线

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