达诺司他

Dacinostat 是一种有效的 HDAC 抑制剂,IC50 值为 32 nM；Dacinostat 同时可抑制 HDAC1 的活性,IC50 值为 9 nM,主要用于癌症研究。

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研究领域 >> 癌症

HDAC1:9 nM (IC50)

HDAC:32 nM (IC50)

Dacinostat(NVP-LAQ824)激活p21启动子,AC50为0.30μM。 NVP-LAQ824抑制肿瘤细胞(H1299,HCT116)生长,IC50分别为150和10nM。 NVP-LAQ824还显示出针对两种前列腺癌细胞系(DU145和PC3)和乳腺癌细胞系(MDA435)的抑制活性,IC50分别为18,23,39nM。将NVP-LAQ824连续暴露72小时,在HCT116细胞中产生0.09M的LD90,在A549细胞中产生0.47M。 NDHF细胞的NVP-LAQ824处理除了在S期中细胞显着减少和在G2-M检查点积累细胞外,还导致预期的G1-S生长停滞。 NVP-LAQ824在人肿瘤细胞中诱导凋亡性死亡。 NPV-LAQ824增加组蛋白H3和H4的乙酰化[1]。 Dacinostat抑制HDAC1的IC50为9 nM [2]。 Dacinostat(10和20nM)抑制表达AML融合蛋白的32D细胞的增殖。 Dacinostat损害了白血病干细胞的短期植入潜力。 Dacinostat耗尽了小鼠AML1/ETO-和PLZF /RARα阳性HSC的体外自我更新潜能[3]。

NVP-LAQ824对肿瘤生长产生剂量依赖性抑制,在100 mg/kg时,其抗肿瘤作用与5-氟尿嘧啶相似[1]。

HDAC酶促测定法测量抑制纯化的HDAC同种型的化合物活性。从稳定表达FLAG标记的HDAC同种型的293细胞免疫纯化HDAC 1,3和6，而从杆状病毒表达系统纯化HDAC 2,4,5,7,8,9,10和11。 HDAC活性在荧光测定中测量，其中底物二乙酰化（双-Boc-（Ac）Lys-罗丹明110）产生可在荧光读板仪上检测的荧光团[2]。

将细胞以每孔5000-10000个细胞接种在96孔板中，并用8个连续化合物稀释液处理。使用CellTiter-Glo或MTS测定法测量化合物处理72小时后的细胞活力。 XLfit 4用于绘制生长曲线和计算IC50值[2]。

使用远交无胸腺（nu / nu）雌性小鼠在现场进行研究。用Metofane麻醉小鼠，并将含有1×106个HCT116细胞的细胞悬浮液（100μL）皮下注射到每只动物的右腋（侧）区域。允许肿瘤达到约100-400mm 3的体积。此时，选择具有可接受形态（非坏死性）和相似大小范围的肿瘤的小鼠，并将其分成六组，用于研究。将NVP-LAQ824溶解在DMSO中以产生储备溶液，其在即将给予D5W之前进一步稀释至最终DMSO浓度为10％。通过静脉内注射将含有肿瘤的小鼠用尾静脉处理。 NVP-LAQ824每日一次，每周5天给药，总共15剂。 5-氟尿嘧啶以100mg / kg在0.9％盐水中以1天/周施用，总共三次剂量。对照组用载体处理。在指定的时间点从动物收集肿瘤[1]。

[1]. Atadja P, et al. Selective growth inhibition of tumor cells by a novel histone deacetylase inhibitor, NVP-LAQ824. Cancer Res. 2004 Jan 15;64(2):689-95.

[2]. Cho YS, et al. Conformational refinement of hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors and exploration of 3-piperidin-3-ylindole analogues of dacinostat (LAQ824). J Med Chem. 2010 Apr 8;53(7):2952-63.

[3]. Romanski A, et al. Deacetylase inhibitors modulate proliferation and self-renewal properties of leukemic stem and progenitor cells. Cell Cycle. 2012 Sep 1;11(17):3219-26.

曲古柳菌素A | 恩替诺特 | 罗米地辛 | 阿比特龙 | Ricolinostat (ACY-1215) | 丁酸钠 | RGFP966 | JNJ-26481585 | HDAC6 抑制剂 | 萝卜硫素 | N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺 | N-[[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氧基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺 | 4-乙酰氨基-N-(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺 | Tubastatin A | 4-苯基丁酸钠盐