ABT-239

ABT-239 是一种新颖的,高效的,非咪唑类的 H3R 拮抗剂,也是 TRPV1 的拮抗剂。

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用ABT-239(10μM)灌注TMN会增加TMN,NBM和皮质中的组胺释放,但不会从纹状体或NAcc中释放。用ABT-239灌注TMN可在NBM和皮质中选择性激活c-Fos [4]。

ABT-239(3mg/kg,ip)显着延迟癫痫发作,减少KA引起的行为性癫痫发作,并减少小鼠头部痉挛和前肢阵挛的发生率。 ABT-239(1 mg/kg,腹腔注射)与亚治疗剂量的SVP(150 mg/kg,腹腔注射)相结合,显着降低不动,头部痉挛和前肢阵挛的数量,其中作为ABT的较高剂量组合-239(3mg/kg,ip)导致所有阶段的减少。 ABT-239(3mg/kg,ip)和TDZD-8(10mg/kg,ip)对小鼠海马中的固缩神经元的数量有更强的减少。 ABT-239和TDZD-8的高剂量组合产生Bcl-2表达的最显着增加以及Bax水平的降低[1]。 ABT-239(3 mg/kg,ip)给药可将短期学习事件转化为WT的长期记忆体验,但不会消除组胺耗竭的小鼠[2]。同时给予ABT-239(1和3 mg/kg,ip)和尼古丁(0.035 mg/kg,ip)或ABT-239(0.1 mg/kg,ip)和尼古丁(0.0175 mg/kg,ip)进一步增加尼古丁诱导的记忆获得和巩固的改善[3]。

KA，ABT-239和SVP的溶液在无热原的注射用生理盐水中制备，除了TDZD-8，其溶解在10％DMSO中并以不超过10mL / kg的体积腹膜内给药。动物分为十组。第一组（CTRL）仅接受载体（0.9％氯化钠），而第二组（VEH）的动物接受载体，接着是KA，剂量为10 mg / kg，ip（pH 7.2±1），这是在一项测距研究中，在所有动物中诱导低级癫痫发作（0-4期）而没有任何死亡的剂量。在各种研究中，KA剂量用于引起小鼠中的SE，其大多数从低至6-20mg / kg至高至25-45mg / kg不等。在KA攻击前30分钟，以增加剂量的1（AL）和3mg / kg（AH）给予接下来两组动物ABT-239。这些剂量范围为0.1至3mg / kg的ABT-239在阿尔茨海默病的小鼠模型中显示疾病改变属性以及改善的认知功能。第五组和第六组在注射KA之前30分钟接受150（SL）和300mg / kg（SH）SVP的分级剂量。第7组和第8组分别接受150 mg / kg的SVP的亚有效剂量（无保护的最大可能剂量）与ABT-239在1（SLAL）和3 mg / kg（SLAH）的组合，随后30分钟由KA。在KA暴露之前，剩余的两组分别以1和5mg / kg（ALTL）和3和10mg / kg（AHTH）的ABT-239和TDZD-8的高剂量组合接受低剂量组合。选择的TDZD-8剂量基于先前的研究，其中剂量范围为1至10mg / kg减少炎症和组织损伤以及改善精神病症。

[1]. Bhowmik M, et al. Histamine H3 receptor antagonism by ABT-239 attenuates kainic acid induced excitotoxicity in mice. Brain Res. 2014 Sep 18;1581:129-40.

[2]. Provensi G, et al. Donepezil, an acetylcholine esterase inhibitor, and ABT-239, a histamine H3 receptor antagonist/inverse agonist, require the integrity of brain histamine system to exert biochemical and procognitive effects in the mouse. Neuropharmacolo

[3]. Kruk M, e tal. Effects of the histamine H2 receptor antagonist ABT-239 on cognition and nicotine-induced memory enhancement in mice. Pharmacol Rep. 2012;64(6):1316-25.

[4]. Munari L, et al. Selective brain region activation by histamine H2 receptor antagonist/inverse agonist ABT-239 enhances acetylcholine and histamine release and increases c-Fos expression. Neuropharmacology. 2013 Jul;70:131-40.

辣椒碱 | 辣椒平 | 5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利 | 氯化二亚苯基碘鎓 | 2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺 | 1-[2-(4-甲氧基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]乙基]咪唑 | HC-067047 | AMG9810 | GSK1016790A | 氯雷他定 | SAR7334 | PF-4840154 | RN-1734 | 组胺 | AMG 517