赛乐西帕

Selexipag (NS-304) 是一种口服有效的 前列环素 (PGI2) 受体激动剂。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 前列腺素受体

研究领域 >> 心血管疾病

IP Receptor

Selexipag(NS-304)是一种口服和长效IP受体激动剂前药,其活性形式MRE-269对IP受体具有高选择性。 Selexipag(NS-304)以浓度依赖性方式抑制[3H]伊洛前列素与人和大鼠IP受体的结合。对于人IP受体,Ki为260nM,对于大鼠IP受体,Ki为2100nM。通过用Selexipag(NS-304)处理,hIP-CHO细胞中的细胞内cAMP水平以浓度依赖性方式增加,EC50为177nM。 Selexipag(NS-304)也抑制人和猴的血小板聚集,IC50值分别为5.5和3.4μM,但在狗中没有抑制(IC50>100μM)[1]。

口服NS-304后MRE-269的Cmax在大鼠中为1.1μg/ mL,在狗中为9.0μg/ mL。 1或3mg/kg的Selexipag(NS-304)以十二指肠内给药后以剂量依赖性方式增加麻醉大鼠的FSBF超过4小时。特别是,3mg/kg的Selexipag(NS-304)导致FSBF持续增加,并且在给药后1小时FSBF最大增加93％[1]。

将表达人IP受体的CHO细胞（hIP-CHO细胞）以1×10 5个细胞/孔接种在24孔板中并培养48小时。用不含二价阳离子的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，在37℃下在培养基中预孵育1小时，然后在含有每种药物的培养基中在500μM3-异丁基的存在下孵育15分钟。 -1-甲基黄嘌呤。除去介质，加入高氯酸溶液终止反应。细胞内cAMP水平通过酶联免疫吸附试验测定[1]。

小鼠[1]使用雄性Sprague-Dawley大鼠，食蟹猴和雄性比格犬。将Selexipag（NS-304）以10mg / kg口服给予大鼠，并以3mg / kg口服给予狗，并在不同时间收集血液样品并离心以获得血浆。通过高效液相色谱与质谱联用（LC / MS）测定每只动物口服Selexipag（NS-304）后Selexipag（NS-304）和MRE-269的血药浓度，并计算其药代动力学参数.Rats以3mg / kg口服给予Selexipag（NS-304），每日两次，持续1,2,3或4周作为预处理。在预处理中最后一次给药后的第二天，用氨基甲酸乙酯麻醉大鼠，并且在用十二指肠内给予3mg / kg的Selexipag（NS-304）后用激光多普勒流量计测量FSBF [1]。

[1]. Kuwano K, et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Sep;322(3):1181-8.

[2]. Mous DS, et al. Treatment of rat congenital diaphragmatic hernia with sildenafil and NS-304, selexipag's active compound, at the pseudoglandular stage improves lung vasculature. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 May 10.

地诺前列酮 | 列腺素 E1 | E7046 | 4-氰基-2-[[2-(4-氟-1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]苯基丁酸 | PF-04418948 | 2-(2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸 | Grapiprant | TG6-10-1 | Taprenepag | GW627368 | 赛乐西帕中间体 | 雷马曲班 | 6-异丙氧基-9-氧杂蒽酮-2-羧酸 | 拉罗皮兰 | 4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸