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2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮用途

KU-55933 是有效的 ATM 抑制剂,IC50 和 Ki 值分别为 12.9 和 2.2 nM；对 ATM 的选择性比对 DNA-PK,PI3K/PI4K,ATR 和 mTOR 高。

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮名称

[ CAS 号 ]:
587871-26-9

[ 中文名 ]:
2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮

[ 英文名 ]:
KU55933 (ATM Kinase Inhibitor)

[英文别名 ]:

2-Morpholin-4-yl-6-thianthren-1-ylpyran-4-one
2-morpholin-4-yl-6-thianthren-1-yl-pyran-4-one
2-Morpholino-6-(thianthren-1-yl)-4H-pyran-4-one
KU 55933
2-Thianthren-1-yl-6-morpholin-4-yl-pyran-4-one
KU55933
ATM Kinase Inhibitor
KU-55933

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮生物活性

[ 描述 ]:

KU-55933 是有效的 ATM 抑制剂,IC50 和 Ki 值分别为 12.9 和 2.2 nM；对 ATM 的选择性比对 DNA-PK,PI3K/PI4K,ATR 和 mTOR 高。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ATM:12.9 nM (IC50)

DNA-PK:2500 nM (IC50)

mTOR:9300 nM (IC50)

PI3K:16600 nM (IC50)

[体外研究]

KU-55933(10μM)阻断电离辐射诱导的p53丝氨酸15磷酸化。 KU-55933在抑制这种ATM依赖性磷酸化事件中具有剂量依赖性作用,估计IC50为300nM。 KU-55933消除了这些ATM底物的电离辐射诱导的磷酸化。 KU-55933特异性抑制ATM而不是其他DNA损伤激活的PIKK,ATR和DNA-PK [1]。 KU-55933诱导pATM,p53,E2F1和pATR,在0.5小时的时间点显着上调E2F1的核部分[2]。二甲双胍增加原代肝细胞中ATM和AMPK的磷酸化以及SHP蛋白水平,二甲双胍的这种刺激作用被特定的ATM激酶抑制剂KU-55933抑制[3]。

[激酶实验]

用于体外试验的ATM通过用含有25mM HEPES（pH 7.4），2mM MgCl 2,250mM KCl，500μMEDTA的缓冲液中ATM的COOH-末端400个氨基酸的兔多克隆抗血清进行免疫沉淀获得， 100μMNa3 VO 4,10％v / v甘油和0.1％v / v Igepal。通过与蛋白A-Sepharose珠孵育1小时，然后通过离心以回收珠，从核提取物中分离ATM-抗体复合物。在96孔板的孔中，含有ATM的Sepharose珠与ATM试剂缓冲液中的1μg底物谷胱甘肽S-转移酶-p53N66（与谷胱甘肽S-转移酶融合的p53的氨基末端66个氨基酸）一起孵育[25]。在存在或不存在抑制剂的情况下，在37℃下，使用mM HEPES（pH7.4），75mM NaCl，3mM MgCl 2,2mM MnCl2,50μMNa3 VO4,500μMDTT和5％v / v甘油。在轻微摇动10分钟后，加入ATP至终浓度为50μM，并在37℃下继续反应1小时。将板以250×g离心10分钟（4℃）以除去含有ATM的珠子，除去上清液并转移到白色不透明的96孔板中并在室温下孵育1.5小时以允许谷胱甘肽S-转移酶-p53N66结合。然后用PBS洗涤该板，吸干，并用标准ELISA技术用磷酸丝氨酸15p53抗体分析。磷酸化谷胱甘肽S-转移酶-p53N66底物的检测与山羊抗小麦辣根过氧化物酶偶联的二抗组合进行。增强的化学发光溶液用于产生信号，化学发光检测通过TopCount读板器进行。

[细胞实验]

将1BR或AT4细胞接种在10-cm培养皿中并在第2天处理（80-90％汇合）。用KU-55933或载体对照将细胞预孵育1小时，然后暴露于5Gy的电离辐射。进行细胞周期分布的时间过程，选择群体区分的最佳时间为16小时。所有后续实验均在16小时时间点进行。根据标准方案用碘化丙锭染色细胞，并用FACScalibur通过FACS分析。将指定生长（50-70％汇合）的60mm培养皿中的SW620细胞暴露于KU-55933或DMSO 1小时，然后加入依托泊苷（终浓度0.1和1μM）16小时，收获前，碘化丙锭染色和分析如上。

[参考文献]

[1]. Hickson I, et al. Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM. Cancer Res. 2004 Dec 15;64(24):9152-9

[2]. Khalil HS, et al. Pharmacological inhibition of ATM by KU55933 stimulates ATM transcription.Exp Biol Med (Maywood). 2012 Jun;237(6):622-34. Epub 2012 Jun 22.

[3]. Kim YD, et al. Orphan nuclear receptor SHP negatively regulates growth hormone-mediated induction of hepatic gluconeogenesis through inhibition of STAT5 transactivation.J Biol Chem. 2012 Sep 12.

[相关活性小分子]

渥曼青霉素 | Ceralasertib | Berzosertib (VE-822) | VE-821 | AZD0156 | 2-((2R,6S)-rel-2,6-二甲基吗啉基)-N-(5-(6-吗啉基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺 | 4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚 | AZD1390 | 1-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-3-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 | CGK733 | alpha,alpha-二甲基-4-[2-氧代-9-(3-喹啉基)-2H-[1,3]恶嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基]-苯乙腈 | KU 59403

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
628.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
229.98° C

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₇NO₃S₂

[ 分子量 ]:
395.495

[ 闪点 ]:
333.6±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
395.064972

[ PSA ]:
93.28000

[ LogP ]:
6.13

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.714

[ 储存条件 ]:
Desiccate at -20°C

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮合成路线

详细合成路线

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮上下游产品

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮上游产品

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮下游产品

2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮文献

TLK1B mediated phosphorylation of Rad9 regulates its nuclear/cytoplasmic localization and cell cycle checkpoint.

BMC Mol. Biol. 17 , 3, (2016)

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