587871-26-9

• 常用中文名：2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮
• 常用英文名：KU55933 (ATM Kinase Inhibitor)
• CAS号：587871-26-9
• 分子式：C₂₁H₁₇NO₃S₂
• 分子量：395.495
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) ATM/ATR 抑制剂
• 发布时间：2018-08-01 17:44:04
• 更新时间：2024-01-02 14:24:27
• KU-55933 是有效的 ATM 抑制剂,IC50 和 Ki 值分别为 12.9 和 2.2 nM；对 ATM 的选择性比对 DNA-PK,PI3K/PI4K,ATR 和 mTOR 高。

名称

• 中文名: 2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮
• 英文名: 2-morpholin-4-yl-6-thianthren-1-ylpyran-4-one
• 英文别名: 2-(4-Morpholinyl)-6-(1-thianthrenyl)-4H-pyran-4-one; 2-Morpholin-4-yl-6-thianthren-1-ylpyran-4-one; 2-morpholin-4-yl-6-thianthren-1-yl-pyran-4-one; 2-Morpholino-6-(thianthren-1-yl)-4H-pyran-4-one; KU 55933; 2-Thianthren-1-yl-6-morpholin-4-yl-pyran-4-one; KU55933; ATM Kinase Inhibitor; 4H-Pyran-4-one, 2-(4-morpholinyl)-6-(1-thianthrenyl)-; KU-55933

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 628.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 229.98° C
• 分子式: C₂₁H₁₇NO₃S₂
• 分子量: 395.495
• 闪点: 333.6±31.5 °C
• 精确质量: 395.064972
• PSA: 93.28000
• LogP: 6.13
• 蒸汽压: 0.0±1.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.714
• 储存条件: Desiccate at -20°C

生物活性

• 描述: KU-55933 是有效的 ATM 抑制剂,IC50 和 Ki 值分别为 12.9 和 2.2 nM；对 ATM 的选择性比对 DNA-PK,PI3K/PI4K,ATR 和 mTOR 高。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  ATM:12.9 nM (IC50)

  DNA-PK:2500 nM (IC50)

  mTOR:9300 nM (IC50)

  PI3K:16600 nM (IC50)

• 体外研究: KU-55933(10μM)阻断电离辐射诱导的p53丝氨酸15磷酸化。 KU-55933在抑制这种ATM依赖性磷酸化事件中具有剂量依赖性作用,估计IC50为300nM。 KU-55933消除了这些ATM底物的电离辐射诱导的磷酸化。 KU-55933特异性抑制ATM而不是其他DNA损伤激活的PIKK,ATR和DNA-PK [1]。 KU-55933诱导pATM,p53,E2F1和pATR,在0.5小时的时间点显着上调E2F1的核部分[2]。二甲双胍增加原代肝细胞中ATM和AMPK的磷酸化以及SHP蛋白水平,二甲双胍的这种刺激作用被特定的ATM激酶抑制剂KU-55933抑制[3]。
• 激酶实验: 用于体外试验的ATM通过用含有25mM HEPES（pH 7.4），2mM MgCl 2,250mM KCl，500μMEDTA的缓冲液中ATM的COOH-末端400个氨基酸的兔多克隆抗血清进行免疫沉淀获得， 100μMNa3 VO 4,10％v / v甘油和0.1％v / v Igepal。通过与蛋白A-Sepharose珠孵育1小时，然后通过离心以回收珠，从核提取物中分离ATM-抗体复合物。在96孔板的孔中，含有ATM的Sepharose珠与ATM试剂缓冲液中的1μg底物谷胱甘肽S-转移酶-p53N66（与谷胱甘肽S-转移酶融合的p53的氨基末端66个氨基酸）一起孵育[25]。在存在或不存在抑制剂的情况下，在37℃下，使用mM HEPES（pH7.4），75mM NaCl，3mM MgCl 2,2mM MnCl2,50μMNa3 VO4,500μMDTT和5％v / v甘油。在轻微摇动10分钟后，加入ATP至终浓度为50μM，并在37℃下继续反应1小时。将板以250×g离心10分钟（4℃）以除去含有ATM的珠子，除去上清液并转移到白色不透明的96孔板中并在室温下孵育1.5小时以允许谷胱甘肽S-转移酶-p53N66结合。然后用PBS洗涤该板，吸干，并用标准ELISA技术用磷酸丝氨酸15p53抗体分析。磷酸化谷胱甘肽S-转移酶-p53N66底物的检测与山羊抗小麦辣根过氧化物酶偶联的二抗组合进行。增强的化学发光溶液用于产生信号，化学发光检测通过TopCount读板器进行。
• 细胞实验: 将1BR或AT4细胞接种在10-cm培养皿中并在第2天处理（80-90％汇合）。用KU-55933或载体对照将细胞预孵育1小时，然后暴露于5Gy的电离辐射。进行细胞周期分布的时间过程，选择群体区分的最佳时间为16小时。所有后续实验均在16小时时间点进行。根据标准方案用碘化丙锭染色细胞，并用FACScalibur通过FACS分析。将指定生长（50-70％汇合）的60mm培养皿中的SW620细胞暴露于KU-55933或DMSO 1小时，然后加入依托泊苷（终浓度0.1和1μM）16小时，收获前，碘化丙锭染色和分析如上。
• 参考文献:

  [1]. Hickson I, et al. Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM. Cancer Res. 2004 Dec 15;64(24):9152-9

  [2]. Khalil HS, et al. Pharmacological inhibition of ATM by KU55933 stimulates ATM transcription.Exp Biol Med (Maywood). 2012 Jun;237(6):622-34. Epub 2012 Jun 22.

  [3]. Kim YD, et al. Orphan nuclear receptor SHP negatively regulates growth hormone-mediated induction of hepatic gluconeogenesis through inhibition of STAT5 transactivation.J Biol Chem. 2012 Sep 12.

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

合成路线

108847-76-3 119671-47-5 ~62% 587871-26-9

文献：Hollick, Jonathan J.; Rigoreau, Laurent J. M.; Cano-Soumillac, Celine; Cockcroft, Xiaoling; Curtin, Nicola J.; Frigerio, Mark; Golding, Bernard T.; Guiard, Sophie; Hardcastle, Ian R.; Hickson, Ian; Hummersone, Marc G.; Menear, Keith A.; Martin, Niall M. B.; Matthews, Ian; Newell, David R.; Ord, Rachel; Richardson, Caroline J.; Smith, Graeme C. M.; Griffin, Roger J. Journal of Medicinal Chemistry, 2007 , vol. 50, # 8 p. 1958 - 1972

85839-49-2 ~% 587871-26-9

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 50, # 8 p. 1958 - 1972

81189-95-9 ~% 587871-26-9

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 50, # 8 p. 1958 - 1972

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