Obatoclax

Obatoclax用途

Obatoclax (GX15-070) 是 BH3 模拟物,是泛 BCL-2 家族蛋白抑制剂,对 BCL-2 的 Ki 值为 220 nM。Obatoclax 诱导自噬 (autophagy) 依赖性细胞死亡,并靶向细胞周期蛋白 D1 进行蛋白酶体降解。Obatoclax 具有抗癌和广谱抗寄生虫 (antiparasitic) 活性。

Obatoclax名称

[ CAS 号 ]:
803712-67-6

[ 中文名 ]:
奥巴克拉 (GX15-070)

[ 英文名 ]:
Obatoclax (GX15-070)

[英文别名 ]:

Obatoclax
QN4128B52A

Obatoclax生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 感染

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

[ 靶点 ]

BCL2:200 nM (Ki)

Mcl-1:1-7 μM (Ki)

Bcl-xL:1-7 μM (Ki)

Bcl-W:1-7 μM (Ki)

Bcl-B:1-7 μM (Ki)

[体外研究]

Obatoclax(GX15-070)抑制BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-w、A1和BCL-b,Ki值约为1-7μM[2]。Obatoclax(50-200纳米；24-72小时)诱导所有人类结直肠癌细胞系中细胞数量的剂量和时间依赖性减少。尤其是HCT116、HT-29和LoVo细胞在72h时的IC50分别为25.85、40.69和40.01nm[1]。Obatoclax(400纳米；24小时)诱导OSCC细胞自噬[3]。Obatoclax(50-200纳米；24小时)引起G1期细胞群的剂量依赖性增加[1]。Obatoclax(25-200纳米；24小时)显示细胞周期蛋白D1水平显著下降,低至50纳米[1]。Obatoclax诱导T286磷酸化依赖性或非依赖性细胞周期蛋白D1退化.inHCT116和LoVo细胞,p-Cyclin D(T286)的稳态水平在暴露于obatoclax(200nm；1、3、6、12、24小时)后开始下降。Obatoclax抑制GSK3β,但激活p38 MAPK,而几乎不影响HT-29细胞ERK1/2的活性[1]。Obatoclax(50,100,150,200,250,300,350,400,450纳米)能有效抑制口腔癌细胞的克隆形成潜能[1]。细胞增殖实验[1]细胞系：人结直肠癌HCT116、HT-29和LoVo细胞浓度：50、100、200nm孵育时间：24、48和72小时结果：诱导细胞数量呈剂量和时间依赖性减少。细胞自噬实验[3]细胞株：AW8507和SCC029B细胞浓度：400nm孵育时间：24小时结果：诱导OSCC细胞自噬。细胞周期分析[1]细胞株：HCT116和HT-29细胞浓度：50、100、200nm孵育时间：24小时结果：引起G1期细胞数量呈剂量依赖性增加。Western Blot分析[1]细胞株：HCT116、HT-29和LoVo细胞浓度：50、100、200nm孵育时间：24小时结果：细胞周期蛋白D1水平显著下降,低至50nm。

[体内研究]

Obatoclax(GX15-070；1.15-5 mg/kg；静脉注射；连续5天)以剂量依赖性方式在异种移植小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性[4]。动物模型：6-8周龄荷皮下肿瘤的雌性BALB/C裸鼠[4]剂量：1.15、2.5、5mg/kg给药：静脉注射(经尾侧静脉)；连续5天(即5次注射)结果：异种小鼠模型呈剂量依赖性强抗肿瘤活性。

[参考文献]

[1]. Or CR, et al. Obatoclax, a Pan-BCL-2 Inhibitor, Targets Cyclin D1 for Degradation to Induce Antiproliferation in Human Colorectal Carcinoma Cells. Int J Mol Sci. 2016 Dec 27;18(1).

[2]. Nguyen M, et al. Small molecule obatoclax (GX15-070) antagonizes MCL-1 and overcomes MCL-1-mediated resistance to apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 4;104(49):19512-7. Epub 2007 Nov 26.

[3]. Sulkshane P, et al. BH3 mimetic Obatoclax (GX15-070) mediates mitochondrial stress predominantly via MCL-1 inhibition and induces autophagy-dependent necroptosis in human oral cancer cells. Oncotarget. 2016 Aug 5;8(36):60060-60079.

[4]. Ehrenkaufer G, et al. Identification of anisomycin, prodigiosin and obatoclax as compounds with broad-spectrum anti-parasitic activity. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Mar 20;14(3):e0008150.