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鲁玛卡托

鲁玛卡托用途

Lumacaftor (VX-809) 是 CFTR 调节剂,可纠正 CFTR 蛋白的折叠和运输。

鲁玛卡托名称

[ CAS 号 ]:
936727-05-8

[ 中文名 ]:
3-(6-{[1-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧代-5-基)-环丙烷羰基]-氨基}-3-甲基-吡啶-2-基)苯甲酸

[ 英文名 ]:
Lumacaftor (VX-809)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

VX-809 (Lumacaftor)
MFCD16659051
Lumacaftor
Lumacaftorum
UNII-EGP8L81APK
VX-809
VX809

鲁玛卡托生物活性

[ 描述 ]:

Lumacaftor (VX-809) 是 CFTR 调节剂,可纠正 CFTR 蛋白的折叠和运输。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 跨膜转运 >> CFTR

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

EC50: 0.1 μM (CFTR)[1]

[体外研究]

在fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞中,与载体处理的细胞(EC50,0.1±0.1μM; n = 3)相比,Lumacaftor将F508del-CFTR成熟提高7.1±0.3倍(n = 3)并增强F508del-CFTR介导的氯化物转运约五倍(EC50,0.5±0.1μM; n = 3)。在Lumacaftor浓度大于10μM时,响应降低,导致钟形剂量反应关系,IC50约为100μM。 Lumacaftor在大鼠中具有口服生物利用度,并且体内血浆水平显着高于体外功效所需的浓度[1]。在两种细胞系中与37℃或27℃的细胞孵育后,Lumacaftor产生HRP发光信号的浓度依赖性增加,具有约0.3μM的类似EC50值。在37℃的F508-HRP CFBE41o-细胞中,Lumacaftor在大约60au的DMSO对照基线上最大地将信号增加至约250发光任意单位(au),表示信号增加约4倍。类似地,对于R1070W-HRP CFBE41o-细胞,Lumacaftor在大约85au的DMSO对照基线上最大地将信号增加至约220au,表示信号增加约2.5倍。因此,两种细胞系都产生了强大的信号,具有良好的动态范围,可用于高通量筛选[2]。

[体内研究]

在雄性Sprague-Dawley大鼠中口服1mg/kg Lumacaftor导致Cmax为2.4±1.3μM,t1/2为7.7±0.4h(平均值±SD; n = 3),表明Lumacaftor是口服生物可利用的并且能够达到显着超过F508del-CFTR校正的EC50的血浆水平[1]。

[激酶实验]

使用Beckman Coulter Biomek FX平台进行筛选。在一组测定中，将表达R1070W-F508-CFTR-HRP（R1070W-HRP）的CFBE41o-细胞与含有25μM测试化合物和0.5μg/ mL多西环素的100μL培养基在37℃下孵育24小时。在第二组测定中，将表达F508-CFTR-HRP（F508-HRP）的CFBE41o-细胞与含有25μM测试化合物，2μMLumacaftor和0.5μg/ mL多西环素的100μL培养基在37°温育24小时C。所有化合物板均含有阴性对照（DMSO）和阳性对照（2μMLumacaftor）。在两种测定中，用PBS洗涤细胞四次，并通过加入50μL/孔的HRP底物测定HRP活性。摇动5分钟后，使用配备自动堆垛机的Tecan Infinite M1000读板仪（积分时间，100毫秒）测量化学发光[2]。

[细胞实验]

表达F508-CFTR YFP的A549细胞在接种后在37℃/ 5％CO 2下生长18-24小时。然后将细胞与100μL含有测试化合物的培养基一起温育18-24小时。在测定时，用PBS洗涤细胞，然后用含有毛喉素（20μM）和染料木黄酮（50μM）的PBS孵育10分钟。通过连续记录荧光（每点200毫秒）持续2秒（基线），然后在快速添加165μLPBS（其中137mM Cl-被I-代替）后12秒，分别测定每个孔的I-流入量。初始I-流入速率通过将数据的最终11.5秒拟合到初始斜率的外推的指数来计算，其初始斜率的归一化用于减去背景的初始荧光。所有化合物板均含有阴性对照（DMSO载体）和阳性对照（5μMLumacaftor）。使用配备双注射泵（激发/发射500 / 535nm）的Tecan Infinite M1000平板读数器测量荧光[2]。

[动物实验]

大鼠[1]雄性大鼠（每剂量组n = 3）在由0.5％吐温80 / 0.5％甲基纤维素/水组成的载体中以5mL / kg的剂量口服施用Lumacaftor。血浆样品中Lumacaftor的浓度用液相色谱/串联MS方法测定。通过使用WinNonlin Professional Edition软件计算药代动力学参数。

[参考文献]

[1]. Van Goor F, et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 15;108(46):18843-8.

[2]. Phuan PW, et al. Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol Pharmacol. 2014 Jul;86(1):42-51.

[相关活性小分子]

鲁玛卡托物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
653.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₁₈F₂N₂O₅

[ 分子量 ]:
452.407

[ 闪点 ]:
348.7±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
452.118378

[ PSA ]:
97.75000

[ LogP ]:
5.77

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.670

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

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