936727-05-8

• 常用中文名：鲁玛卡托
• 常用英文名：Lumacaftor (VX-809)
• CAS号：936727-05-8
• 分子式：C₂₄H₁₈F₂N₂O₅
• 分子量：452.407
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 跨膜转运体(Transmembrane Transporters) CFTR 调节剂
• 发布时间：2018-07-22 12:13:37
• 更新时间：2024-01-02 19:24:09
• Lumacaftor (VX-809) 是 CFTR 调节剂,可纠正 CFTR 蛋白的折叠和运输。

名称

• 中文名: 3-(6-{[1-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧代-5-基)-环丙烷羰基]-氨基}-3-甲基-吡啶-2-基)苯甲酸
• 英文名: 3-[6-[[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]amino]-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid
• 中文别名: 匹莫苯丹; 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸; 3-[6-[[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)环丙基]羰基]氨基]-3-甲基-2-吡啶基]苯甲酸; 芦马卡托
• 英文别名: 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3- methylpyridin-2-yl]benzoic acid; VX-809 (Lumacaftor); 3-(6-{[1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropanecarbonyl]-amino}-3-methyl-pyridin-2-yl)-benzoic acid; MFCD16659051; benzoic acid, 3-[6-[[[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-methyl-2-pyridinyl]-; 3-[6-({[1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid; Lumacaftor; 3-[6-({[1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3-methyl-2-pyridinyl]benzoic acid; Lumacaftorum; UNII-EGP8L81APK; 3-(6-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid; VX-809; VX809; 3-[6-[[[1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl]amino]-3-methyl-2-pyridinyl]benzoic acid

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 653.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₄H₁₈F₂N₂O₅
• 分子量: 452.407
• 闪点: 348.7±31.5 °C
• 精确质量: 452.118378
• PSA: 97.75000
• LogP: 5.77
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.670
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: Lumacaftor (VX-809) 是 CFTR 调节剂,可纠正 CFTR 蛋白的折叠和运输。
• 相关类别:
  信号通路 >> 跨膜转运 >> CFTR
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  EC50: 0.1 μM (CFTR)[1]

• 体外研究: 在fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞中,与载体处理的细胞(EC50,0.1±0.1μM; n = 3)相比,Lumacaftor将F508del-CFTR成熟提高7.1±0.3倍(n = 3)并增强F508del-CFTR介导的氯化物转运约五倍(EC50,0.5±0.1μM; n = 3)。在Lumacaftor浓度大于10μM时,响应降低,导致钟形剂量反应关系,IC50约为100μM。 Lumacaftor在大鼠中具有口服生物利用度,并且体内血浆水平显着高于体外功效所需的浓度[1]。在两种细胞系中与37℃或27℃的细胞孵育后,Lumacaftor产生HRP发光信号的浓度依赖性增加,具有约0.3μM的类似EC50值。在37℃的F508-HRP CFBE41o-细胞中,Lumacaftor在大约60au的DMSO对照基线上最大地将信号增加至约250发光任意单位(au),表示信号增加约4倍。类似地,对于R1070W-HRP CFBE41o-细胞,Lumacaftor在大约85au的DMSO对照基线上最大地将信号增加至约220au,表示信号增加约2.5倍。因此,两种细胞系都产生了强大的信号,具有良好的动态范围,可用于高通量筛选[2]。
• 体内研究: 在雄性Sprague-Dawley大鼠中口服1mg/kg Lumacaftor导致Cmax为2.4±1.3μM,t1/2为7.7±0.4h(平均值±SD; n = 3),表明Lumacaftor是口服生物可利用的并且能够达到显着超过F508del-CFTR校正的EC50的血浆水平[1]。
• 激酶实验: 使用Beckman Coulter Biomek FX平台进行筛选。在一组测定中，将表达R1070W-F508-CFTR-HRP（R1070W-HRP）的CFBE41o-细胞与含有25μM测试化合物和0.5μg/ mL多西环素的100μL培养基在37℃下孵育24小时。在第二组测定中，将表达F508-CFTR-HRP（F508-HRP）的CFBE41o-细胞与含有25μM测试化合物，2μMLumacaftor和0.5μg/ mL多西环素的100μL培养基在37°温育24小时C。所有化合物板均含有阴性对照（DMSO）和阳性对照（2μMLumacaftor）。在两种测定中，用PBS洗涤细胞四次，并通过加入50μL/孔的HRP底物测定HRP活性。摇动5分钟后，使用配备自动堆垛机的Tecan Infinite M1000读板仪（积分时间，100毫秒）测量化学发光[2]。
• 细胞实验: 表达F508-CFTR YFP的A549细胞在接种后在37℃/ 5％CO 2下生长18-24小时。然后将细胞与100μL含有测试化合物的培养基一起温育18-24小时。在测定时，用PBS洗涤细胞，然后用含有毛喉素（20μM）和染料木黄酮（50μM）的PBS孵育10分钟。通过连续记录荧光（每点200毫秒）持续2秒（基线），然后在快速添加165μLPBS（其中137mM Cl-被I-代替）后12秒，分别测定每个孔的I-流入量。初始I-流入速率通过将数据的最终11.5秒拟合到初始斜率的外推的指数来计算，其初始斜率的归一化用于减去背景的初始荧光。所有化合物板均含有阴性对照（DMSO载体）和阳性对照（5μMLumacaftor）。使用配备双注射泵（激发/发射500 / 535nm）的Tecan Infinite M1000平板读数器测量荧光[2]。
• 动物实验: 大鼠[1]雄性大鼠（每剂量组n = 3）在由0.5％吐温80 / 0.5％甲基纤维素/水组成的载体中以5mL / kg的剂量口服施用Lumacaftor。血浆样品中Lumacaftor的浓度用液相色谱/串联MS方法测定。通过使用WinNonlin Professional Edition软件计算药代动力学参数。
• 参考文献:

  [1]. Van Goor F, et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 15;108(46):18843-8.

  [2]. Phuan PW, et al. Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol Pharmacol. 2014 Jul;86(1):42-51.