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帕纳替尼

帕纳替尼用途

Ponatinib是一种有效的,可口服的多靶点激酶抑制剂,抑制Abl,PDGFRα,VEGFR2,FGFR1 和 Src 的 IC50 分别为0.37 nM, 1.1 nM,1.5 nM,2.2 nM和5.4 nM。

帕纳替尼名称

[ CAS 号 ]:
943319-70-8

[ 中文名 ]:
普纳替尼

[ 英文名 ]:
Ponatinib (AP24534)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Iclusig
UNII:4340891KFS
Ponatinib
AP24534

帕纳替尼生物活性

[ 描述 ]:

Ponatinib是一种有效的,可口服的多靶点激酶抑制剂,抑制Abl,PDGFRα,VEGFR2,FGFR1 和 Src 的 IC50 分别为0.37 nM, 1.1 nM,1.5 nM,2.2 nM和5.4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR2:1.5 nM (IC50)

PDGFRα:1.1 nM (IC50)

FGFR1:2.2 nM (IC50)

c-Kit:12.5 nM (IC50)

[体外研究]

Ponatinib(AP24534)有效抑制天然ABL(IC50：0.37nM),ABLT315I(IC50：2.0nM)和其他临床上重要的ABL激酶结构域突变体(IC50：0.30-0.44nM)。 Ponatinib还抑制SRC(IC50：5.4nM)和受体酪氨酸激酶的VEGFR,FGFR和PDGFR家族成员。 Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL的Ba/F3细胞的增殖(IC50：0.5nM)。所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib(IC50：0.5-36 nM)仍然敏感,包括BCR-ABLT315I(IC50：11 nM)[1]。 Ponatinib(AP24534)抑制FLT3,KIT,FGFR1和PDGFRα的体外激酶活性,IC50值分别为13,13,2和1nM。 Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4种RTK的磷酸化,IC50值在0.3至20nM之间。与这些激活受体在驱动白血病发生中重要的一致,Ponatinib也有效抑制所有4种细胞系的活力,IC50值为0.5至17nM。相反,抑制RS4的IC50;表达天然(未突变的)FLT3的11个细胞超过100nM [2]。

[体内研究]

在其中小鼠注射Ba/F3 BCR-ABLT315I细胞的存活模型中,以高达300mg/kg的剂量施用达沙替尼对存活时间没有影响。相比之下,使用Ponatinib(AP24534)治疗可以剂量依赖的方式延长生存期。 Ponatinib以5,15和25mg/kg口服给药19天,将中位存活时间延长至19.5,26和30天,分别与载体治疗小鼠的16天相比(所有三个剂量水平p <0.01)。在异种移植模型中进一步评估Ponatinib(AP24534)的抗肿瘤活性,其中将Ba/F3 BCR-ABLT315I细胞皮下注射到小鼠中。与载体治疗的小鼠相比,Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,每日口服10和30mg/kg时肿瘤生长受到显着抑制(％T/C分别为68％和20％;两种剂量水平均p <0.01)。每日口服50mg/kg Ponatinib引起显着的肿瘤消退(％T/C = 0.9％,p <0.01),与治疗开始时相比,最终测量的平均肿瘤体积减少96％。在研究期间,Ponatinib在所有有效剂量水平下都具有良好的耐受性;对于10,30和50mg/kg剂量组,体重的最大降低分别<5％,<5％和<12％,没有明显毒性的迹象[1]。将Ponatinib(1-25mg/kg)口服给药,每天一次,持续28天,给予携带MV4-11异种移植物的小鼠。 Ponatinib以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。施用1mg/kg(测试的最低剂量)导致肿瘤生长的显着抑制(TGI = 46％,P <0.01),并且2.5mg/kg或更大剂量导致肿瘤消退[2]。

[细胞实验]

将Ba / F3细胞系分布在96孔板（4×103细胞/孔）中，并与升高浓度的Ponatinib孵育72小时。使用的抑制剂范围是：对于表达BCR-ABL的细胞为0-625nM，对于BCR-ABL阴性细胞为0-10,000nM。使用基于甲硫基磺酸盐（MTS）的活力测定法测量增殖。 IC50值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。对于使用CML或正常原代细胞的细胞增殖实验，将单核细胞接种于96孔板（5×104细胞/孔）中，梯度浓度的Ponatinib（0-1000nM）在补充有10％FBS，L-谷氨酰胺的RPMI中，青霉素/链霉素和100μMβ-巯基乙醇。孵育72小时后，通过对细胞进行MTS测定来评估细胞活力[1]。

[动物实验]

小鼠[1]对于Ba / F3存活模型，将表达天然BCR-ABL或BCR-ABLT315I的Ba / F3细胞注射到雌性SCID小鼠的尾静脉中（100μL的1×107细胞/ mL无血清悬浮液）介质）。开始72小时后，通过用载体（25mM柠檬酸盐缓冲液，pH 2.75），Ponatinib或达沙替尼口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。根据IACUC指南牺牲濒死动物。在尸检时，由于肿瘤细胞浸润，小鼠有明显的脾肿大。使用Kaplan-Meier方法分析存活数据，并且使用Log-rank测试评估统计显着性，比较每个治疗组与媒介物组的存活时间。对于Ba / F3肿瘤模型，将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下植入雌性裸鼠的右胁腹（100μL在无血清培养基中的1×10 7细胞/ mL细胞悬浮液）。当平均肿瘤体积达到约500mm 3时，将小鼠随机分配至治疗组。用载体（25mM柠檬酸盐缓冲液，pH 2.75）或Ponatinib口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。计算肿瘤体积（mm 3）。为了在治疗期结束时确定肿瘤生长抑制，在最终测量时计算治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积（％T / C）。

[参考文献]

[1]. O'Hare T, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, 16(5), 401-412.

[2]. Gozgit JM, et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther, 2011, 10(6), 1028-1035.

[3]. Uchida T, et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3.

[相关活性小分子]

帕纳替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 熔点 ]:
>160 °C

[ 分子式 ]:
C₂₉H₂₇F₃N₆O

[ 分子量 ]:
532.560

[ 精确质量 ]:
532.219849

[ PSA ]:
65.77000

[ LogP ]:
3.79

[ 折射率 ]:
1.622

[ 储存条件 ]:
-20°C

帕纳替尼安全信息

[ 海关编码 ]:
29335990

帕纳替尼相关知识

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2018-10-25 14:14:43

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