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曲格列酮

曲格列酮用途

Troglitazone 是 PPARγ 的激动剂,对人和鼠 PPARγ的 EC50 值分别为 550 nM 和 780 nM。

曲格列酮名称

[ CAS 号 ]:
97322-87-7

[ 中文名 ]:
曲格列酮

[ 英文名 ]:
Troglitazone

[中文别名 ]:

特洛格列酮

[英文别名 ]:

Romglizone
Rezulin (TN)
Rezulin
MFCD00878416
CS-045
3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine
Noscal
Prelay
[14C]-Troglitazone
Romozin

曲格列酮生物活性

[ 描述 ]:

Troglitazone 是 PPARγ 的激动剂,对人和鼠 PPARγ的 EC50 值分别为 550 nM 和 780 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PPAR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PPARγ:550 nM (EC50, Human PPARγ)

[体外研究]

曲格列酮是一种PPARγ激动剂,人和小鼠PPARγ受体的EC50分别为550 nM和780 nM [1]。曲格列酮(2-200μM)对胰腺癌细胞系(MIA Paca2和PANC-1细胞)具有细胞毒性,IC50分别为49.9±1.2和51.3±5.3μM。曲格列酮(50μM)增加MIA Paca2和PANC-1细胞中的染色质浓缩,增强caspase-3的活性并降低Bcl-2的表达[2]。曲格列酮(0,1,2和4μM)使人肺腺癌细胞中TRAIL介导的细胞凋亡敏感。通过自噬通量的激活抑制自噬来阻断曲格列酮增强TRAIL诱导的细胞凋亡。此外,在A549细胞中PPARγ活化可诱导曲格列酮的作用[3]。

[体内研究]

在MIA Paca2异种移植模型中,曲格列酮(200mg/kg,口服)显示出对肿瘤生长的抑制作用[2]。

[细胞实验]

简而言之，将细胞以1×10 5个细胞/孔的密度接种到96孔板中并孵育24小时。使用不含FBS的培养基，在存在或不存在其他化学物质的情况下用曲格列酮处理细胞另外24小时。该试验利用代谢活性细胞将阿拉玛蓝试剂转化为荧光试卤灵。在530nm的激发波长和580nm的发射波长下测量试卤信号。根据乙状结肠抑制效应模型E =IC50γ/（IC50γ+Cγ）计算50％生长抑制浓度（IC50），其中E代表存活分数（对照的％），C代表培养基中的药物浓度。，γ表示希尔系数。对于共暴露研究，曲格列酮剂量设定为大约每个细胞系的IC50值[2]。

[动物实验]

在开始施用曲格列酮之前14天，将Balb / c雄性小鼠（4周龄）皮下接种于MIA Paca2细胞（5×10 6个细胞/100μL，在PBS中）的背部。然后每天在0.5％甲基纤维素溶液或载体中口服给予小鼠200mg / kg曲格列酮，持续5周。以二维方式测量肿瘤大小，并使用公式（长度×宽度2）×0.5计算体积。在整个实验过程中还监测小鼠的体重[2]。

[参考文献]

[1]. Willson TM, et al. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem. 2000 Feb 24;43(4):527-50.

[2]. Fujita M, et al. In vitro and in vivo cytotoxicity of troglitazone in pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2017 Jul 3;36(1):91.

[3]. Nazim UM, et al. PPARγ activation by troglitazone enhances human lung cancer cells to TRAIL-induced apoptosis via autophagy flux. Oncotarget. 2017 Apr 18;8(16):26819-26831.

[相关活性小分子]

曲格列酮物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
657.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
184-186°C

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₇NO₅S

[ 分子量 ]:
441.540

[ 闪点 ]:
351.2±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
441.160980

[ PSA ]:
110.16000

[ LogP ]:
4.99

[ 外观性状 ]:
黄色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.608

[ 储存条件 ]:
Store at -20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: 20 mg/mL

曲格列酮毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :: XJ5813130

CHEMICAL NAME :: 2,4-Thiazolidinedione, 5-((4-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H- 1-benzopyran-2-yl)met hoxy)phenyl)methyl)-

CAS REGISTRY NUMBER :: 97322-87-7

LAST UPDATED :: 199806

DATA ITEMS CITED :: 7

MOLECULAR FORMULA :: C24-H27-N-O5-S

MOLECULAR WEIGHT :: 441.58

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :: LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: >5 gm/kg

TOXIC EFFECTS :: Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :: IYKEDH Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. (Nippon Koteisho Kyokai, 12-15, 2-chome, Shibuya, Shibuya-ku, Tokyo 150, Japan) V.1- 1970- Volume(issue)/page/year: 26,953,1995

TYPE OF TEST :: LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :: Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: >4 gm/kg

TOXIC EFFECTS :: Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :: IYKEDH Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. (Nippon Koteisho Kyokai, 12-15, 2-chome, Shibuya, Shibuya-ku, Tokyo 150, Japan) V.1- 1970- Volume(issue)/page/year: 26,953,1995

TYPE OF TEST :: LD - Lethal dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - mouse

DOSE/DURATION :: >300 mg/kg

TOXIC EFFECTS :: Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :: EPXXDW European Patent Application. (U.S. Patent and Trademark Office, Foreign Patents, Washington, DC 20231) Volume(issue)/page/year: #439321

TYPE OF TEST :: LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :: Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :: Rodent - mouse

DOSE/DURATION :: >5 gm/kg

TOXIC EFFECTS :: Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :: IYKEDH Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. (Nippon Koteisho Kyokai, 12-15, 2-chome, Shibuya, Shibuya-ku, Tokyo 150, Japan) V.1- 1970- Volume(issue)/page/year: 26,953,1995 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA **

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: 4550 mg/kg/13W-I

TOXIC EFFECTS :: Liver - other changes Liver - changes in liver weight

REFERENCE :: TOXID9 Toxicologist. (Soc. of Toxicology, Inc., 475 Wolf Ledge Parkway, Akron, OH 44311) V.1- 1981- Volume(issue)/page/year: 36(1,pt2),273,1997

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - mouse

DOSE/DURATION :: 36400 mg/kg/13W-I

TOXIC EFFECTS :: Cardiac - changes in heart weight Blood - changes in bone marrow (not otherwise specified) Related to Chronic Data - changes in testicular weight

REFERENCE :: TOXID9 Toxicologist. (Soc. of Toxicology, Inc., 475 Wolf Ledge Parkway, Akron, OH 44311) V.1- 1981- Volume(issue)/page/year: 36(1,pt2),273,1997

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Primate - monkey

DOSE/DURATION :: 109 gm/kg/52W-I

TOXIC EFFECTS :: Liver - changes in liver weight Blood - normocytic anemia Blood - changes in serum composition (e.g. TP, bilirubin, cholesterol)

REFERENCE :: TOXID9 Toxicologist. (Soc. of Toxicology, Inc., 475 Wolf Ledge Parkway, Akron, OH 44311) V.1- 1981- Volume(issue)/page/year: 36(1,pt2),273,1997

曲格列酮安全信息

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S22-S24/25

[ WGK德国 ]:
2

[ RTECS号 ]:
XJ5813130

曲格列酮合成路线

详细合成路线

曲格列酮上下游产品

曲格列酮上游产品

曲格列酮下游产品

曲格列酮制备

将940g 6-羟基-2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色满溶于3.5L DMF中，在冰浴冷却和搅拌下，分批加入96g 95%的NaIt，搅拌1h后，加入460ml苯甲酰氯在2.0L甲苯中的溶液。移去冰浴，搅拌过夜。加入5kg冰，用1.5L乙酸乙酯萃取3次。萃取液干燥后浓缩，剩余物溶于200ml乙酸乙酯，加入4L异己烷，在室温下搅拌。过滤收集析出的沉淀，用异己烷洗，在40℃真空干燥，得1167g 6-苯甲酰氧基-2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色满，mp73～74℃，收率90%。
将326.4g 6-苯甲酰氧基-2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色满溶于1.6L无水吡啶，在冰浴冷却和搅拌下，滴加164.1ml三氟甲磺酸酐。滴毕，在此温度下搅拌1h。加入1.5kg冰，用稀盐酸调至Ph值3，然后用1.5L乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩，剩余物加入2L异己烷。过滤收集析出的沉淀，得320.1g 6-苯甲酰氧基-2-(三氟甲磺酰氧基甲基)-2，5，7，8-四甲基色满，mp 89～90℃，收率70%。
91.7g 6-苯甲酰氧基-2-(三氟甲磺酰氧基甲基)-2，5，7，8-四甲基色满和24.4g 4-羟基苯甲醛溶于200rnl DMF，加入54g碳酸钾，在室温搅拌过夜。加入1kg冰，用2mol/L盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。萃取液干燥后浓缩，得83.5g油状的化合物(Ⅰ)，收率97%。
121g化合物(Ⅰ)、39.5g 2，4-噻唑烷二酮和86.1g无水乙酸钠，在150℃加热2h。冷却后加入500rnl水，用1L乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩，剩余物溶于200ml甲醇，一起加热，冷却析出沉淀，过滤收集，在50℃干燥。得136g化合物(Ⅱ)，mp 145～147℃，收率91%。
119g化合物(Ⅱ)溶于1L THF和1L甲醇的混合液中，在室温加入53.5g镁屑，可加入小量碘以激发反应。在35℃反应2h后，再回流1h。浓缩，剩余物溶于500ml水，酸化，用300ml乙酸乙酯萃取2次。萃取液干燥后浓缩，剩余物悬浮于500ml水中，搅拌2h。过滤收集沉淀，将其溶于1：1的异己烷和乙酸乙酯混合液中，并以此作为展开剂在硅胶柱上进行层析。得到的结晶在50℃干燥，得99.6g化合物(Ⅲ)，mp 97～100℃，收率83%。
53g化合物(Ⅲ)和265g吡啶盐酸盐，一起在150℃加热60min至全溶。冷却后加入100ml水，用50ml 2mol/L用100ml乙酸乙酯萃取3次，干燥，浓缩。用丙酮和异己烷结晶，得38.4g曲格列酮，mp 183-186℃，收率87%。