425637-18-9

• 常用中文名：Sotrastaurin
• 常用英文名：Sotrastaurin
• CAS号：425637-18-9
• 分子式：C₂₅H₂₂N₆O₂
• 分子量：438.481
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 TGF-beta/Smad信号通路抑制剂(TGF-beta/Smad) PKC 抑制剂
• 发布时间：2018-12-28 07:24:44
• 更新时间：2024-01-02 18:12:54
• Sotrastaurin 是一种有效的 pan-PKC 抑制剂,作用于PKCθ,PKCβ,PKCα,PKCη,PKCδ 和PKCε,Ki 分别为 0.22 nM,0.64 nM,0.95 nM,1.8 nM,2.1 nM 和 3.2 nM。

名称

• 中文名: 3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮
• 英文名: 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione
• 英文别名: Sotrastaurin (AEB071); 3-(1H-Indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-quinazolinyl]-1H-pyrrole-2,5-dione; Sotrastaurin acetate; 1H-Pyrrole-2,5-dione, 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-quinazolinyl]-; Sotrastaurin; AEB071; 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione; Kinome_2717

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₅H₂₂N₆O₂
• 分子量: 438.481
• 精确质量: 438.180420
• PSA: 97.71000
• LogP: 2.56
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.737
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Sotrastaurin 是一种有效的 pan-PKC 抑制剂,作用于PKCθ,PKCβ,PKCα,PKCη,PKCδ 和PKCε,Ki 分别为 0.22 nM,0.64 nM,0.95 nM,1.8 nM,2.1 nM 和 3.2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> PKC
  信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> PKC
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  PKCθ:0.22 nM (Ki)

  PKCβI:0.64 nM (Ki)

  PKCα:0.95 nM (Ki)

  PKCη:1.8 nM (Ki)

  PKCδ:2.1 nM (Ki)

  PKCε:3.2 nM (Ki)

• 体外研究: 在无细胞激酶测定中,Sotrastaurin(AEB071)抑制PKC,Ki值在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内。当Sotrastaurin在一组选定的激酶上进行测试时,Sotrastaurin显示IC50值低于1μM的唯一酶是糖原合酶激酶3β[1]。 Sotrastaurin(AEB071)在所有细胞系中抑制p-MARCKS,PKC底物和pS6,与突变状态无关。在GNA11突变细胞中,在较低剂量下也存在轻微的pERK抑制,但在任何浓度的WT细胞中都没有。这与先前的报道一致,表明Sotrastaurin抑制GNAQ突变细胞系中的ERK1/2磷酸化[2]。
• 体内研究: 与单独的Sotrastaurin(AEB071)或BYL719相比,联合治疗导致肿瘤体积的显着增加的减少(p = 0.049对比BYL719,p = 0.022对比第26天的Sotrastaurin)。与载体对照相比,甚至有更大的影响(p = 0.016)[2]。 Sotrastaurin(STN)治疗肝脏供体和原位肝移植(OLT)受者(Gr.I)或单独OLT受者(Gr.II)延长动物存活率,因为Gr中10只大鼠中有9只。我和Gr.II的6只大鼠中有6只存活> 14天。相比之下,在第14天,10名对照OLT受者中只有4名仍然存活(p <0.01)[3]。
• 激酶实验: 通过闪烁亲近测定技术测定经典和新型PKC同种型。简而言之，通过将1.5μM肽底物与10μM[33P] ATP，10mM Mg（NO3）2,0.2mM孵育，在20mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）和0.1％牛血清白蛋白中进行测定。 CaCl2和蛋白质浓度为25-400ng / mL的PKC，和含有30mol％磷脂酰丝氨酸，5mol％二酰基甘油（DAG）和65mol％磷脂酰胆碱的脂质囊泡，最终脂质浓度为0.5μM。在室温下孵育60分钟。通过在不含Ca 2+和Mg 2+的PBS中加入50μL含有100mM EDTA，200μMATP，0.1％Triton X-100和0.375μg/孔链霉抗生物素蛋白包被的闪烁亲近测定珠的混合物来终止反应。在MicroBetaTrilux计数器中测量掺入的放射性1分钟。测定PKCζ。 PKCθ的原位Thr-219自身磷酸化状态分析由磷酸位点特异性抗体[1]完成。
• 细胞实验: 将细胞接种在96孔板中，并用指定浓度的Sotrastaurin，BYL719或DMSO处理5天。使用细胞计数试剂盒评估活力。组合索引值使用CompuSyn软件计算。简要说明，CompuSyn软件生成的图显示了Y轴组合指数值，其中CI <1，= 1和> 1分别表示协同作用，加性作用和拮抗作用。 X轴代表分数活性，其反映了相对于载体对照的处理抑制的细胞分数。对于组合指数研究，测试浓度包括Sotrastaurin（0,125,250,500,1000 nM）和BYL719（0,250,500,1000,2000 nM）[2]。
• 动物实验: 小鼠[2] 6-8周nu / nu SCID雌性小鼠皮下注射92.1肿瘤（7只小鼠/组）直径100mm，用载体，Sotrastaurin（80mg / kg / d）TID和/或口服BYL719（50mg / kg）治疗/ d）QD作为单一药剂和组合，5天/周，持续2周。 2周后，处死每组的两只动物并收集肿瘤以分析Western印迹。对于Omm1 xenogratfs，用载体，Sotrastaurin（80mg / kg / d）TID和/或口服BYL719（50mg / kg / d）处理6-8周无胸腺皮下注射Omm1肿瘤（7只小鼠/组）直径100mm3的无胸腺雌性小鼠。 ）QD作为单一药剂和组合，5天/周，持续3周。用研磨树脂试剂盒将肿瘤均质化。收集肿瘤以分析H＆E和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色。用卡尺每2至3天测量肿瘤，并计算肿瘤体积。通过体重减轻来监测毒性。大鼠[3]全部使用雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（230-250g）。将来自SD大鼠的肝脏在4℃下在UW溶液中储存30小时，然后移植到SD大鼠中进行血运重建。 Sotrastaurin（30mg / kg bid通过口服强饲法）用于两种治疗方案中。在Gr。 I（n = 10），肝脏Sotrastaurin给予肝脏供体（器官收获前90分钟）和OLT受体（移植前90分钟，OLT后3天）。在Gr。 II（n = 6），Sotrastaur仅给予OLT受体（根据Gr.I方案）。克。用PBS处理III对照（n = 10）。在第14天评估OLT存活率。在6小时和24小时处死I（n = 3-4 / gr）;收集OLT和外周血样品用于分析。
• 参考文献:

  [1]. Evenou JP, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):792-801.

  [2]. Musi E, et al. The phosphoinositide 3-kinase α selective inhibitor BYL719 enhances the effect of the protein kinase C inhibitor AEB071 in GNAQ/GNA11-mutant uveal melanoma cells. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1044-53

  [3]. Kamo N, et al. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2499-507.