1137868-52-0

• 常用中文名：TAK-960
• 常用英文名：TAK-960
• CAS号：1137868-52-0
• 分子式：C₂₇H₃₄F₃N₇O₃
• 分子量：561.599
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 Polo样激酶(PLK)
• 发布时间：2017-05-15 21:13:57
• 更新时间：2024-01-02 20:45:05
• TAK-960 是一种有效的,可口服的,选择性的 polo-like kinase 1 (PLK1) 抑制剂,在 10 μM ATP 的条件下,IC50 值为 0.8 nM；TAK-960 同时对 PLK2 和 PLK3 也有抑制作用,IC50 值分别为 16.9 和 50.2 nM。

名称

• 中文名: TAK-960
• 英文名: 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide
• 英文别名: TAK-960; yl)benzamide; 4-[(9-Cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide; Benzamide, 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-; cc-631

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₇H₃₄F₃N₇O₃
• 分子量: 561.599
• 精确质量: 561.267517
• PSA: 106.42000
• LogP: 1.33
• 折射率: 1.615
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: TAK-960 是一种有效的,可口服的,选择性的 polo-like kinase 1 (PLK1) 抑制剂,在 10 μM ATP 的条件下,IC50 值为 0.8 nM；TAK-960 同时对 PLK2 和 PLK3 也有抑制作用,IC50 值分别为 16.9 和 50.2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PLK1:0.8 nM (IC50)

  PLK2:16.9 nM (IC50)

  PLK3:50.2 nM (IC50)

  FAK/PTK2:19.6 nM (IC50)

  MLCK/MYLK:25.6 nM (IC50)

  FES/FPS:58.2 nM (IC50)

• 体外研究: TAK-960抑制全长PLK1蛋白,IC50为0.8 nM,比下一个最低IC50值(PLK2：16.9 nM)低20倍。 TAK-960(2-1000nM)导致HT-29细胞中G2-M细胞的积累。 TAK-960抑制多种癌细胞系的增殖,平均EC50值范围为8.4至46.9 nM,但在非分裂正常细胞中则不然[1]。 TAK-960(8nM)导致G2/M细胞周期停滞,而在HeLa细胞中没有显着的细胞毒性。当提供足够的时间来诱导有丝分裂停滞时,TAK-960不会使癌细胞对辐射敏感。 PLK1突变体PLK1-R136G和T210D的过表达被证实可以消除TAK-960介导的有丝分裂细胞比例的增加,从而消除了TAK-960的放射增敏作用[2]。
• 体内研究: 在MV4-11人白血病模型中,与载体相比,TAK-960(7.5mg/kg,po)显示中值存活率显着增加。 TAK-960(10mg/kg,po)抑制表达MDR1的携带K562ADR的白血病异种移植模型中的肿瘤生长[1]。当在肿瘤异种移植物中与IR结合时,TAK-960(10mg/kg)显着抑制肿瘤生长[2]。
• 激酶实验: 通过TR-FRET（荧光共振能量转移）测定来评估TAK-960的抑制活性，所述测定测量对应于mTOR蛋白（生物素-AGAGTVPESIHSFIGDGLV）的残基2,470至2,488的生物素化的底物肽的ATP依赖性磷酸化。使用HotSpot技术筛选总共288种激酶用于TAK-960抑制（1μM），并测定所选激酶的IC 50值。
• 细胞实验: 将细胞以每孔3,000至30,000个细胞接种于96孔板中，在适当的培养基加10％胎牛血清中。 24小时后，用连续稀释的TAK-960处理细胞，72小时后，使用CellTiter-Glo Assay评估活细胞数。使用GraphPad Prism软件计算EC 50值和统计分析。
• 动物实验: 将HeLa细胞（在100μLPBS中2×106）或H1299细胞（在100μLPBS中3×106）的悬浮液皮下接种到8周龄裸鼠（BALB / c nu / nu小鼠）的右后腿中。 ）。将指定剂量的TAK-960口服给予荷瘤小鼠。在放射治疗中，使用Gammacell 40 Exactor用指定剂量的137Csγ射线局部照射肿瘤异种移植物。
• 参考文献:

  [1]. Hikichi Y, et al. TAK-960, a novel, orally available, selective inhibitor of polo-like kinase 1, shows broad-spectrum preclinical antitumor activity in multiple dosing regimens. Mol Cancer Ther. 2012 Mar;11(3):700-9.

  [2]. Inoue M, et al. PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. Sci Rep. 2015 Oct 27;5:15666.