459856-18-9

• 常用中文名：Pexacerfont
• 常用英文名：Pexacerfont
• CAS号：459856-18-9
• 分子式：C₁₈H₂₄N₆O
• 分子量：340.42300
• 相关类别： 信号通路 G 蛋白偶联受体/G 蛋白 CRFR
• 发布时间：2017-09-07 07:08:18
• 更新时间：2024-01-09 14:36:26
• Pexacerfont 是一种选择性的促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF₁) 受体拮抗剂，作用于人 CRF₁ 受体，IC₅₀ 为 6.1±0.6 nM。

名称

• 中文名: Pexacerfont
• 英文名: N-[(2R)-butan-2-yl]-8-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2,7-dimethylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
• 英文别名: unii-lf1vbg4zuk; pexacerfont; crf1 antagonist

物化性质

• 分子式: C₁₈H₂₄N₆O
• 分子量: 340.42300
• 精确质量: 340.20100
• PSA: 80.46000
• LogP: 2.75240
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Pexacerfont 是一种选择性的促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF1) 受体拮抗剂,作用于人 CRF1 受体,IC50 为 6.1±0.6 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CRFR
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  IC50: 6.1±0.6 nM (human CRF1 receptor)[1]

• 体外研究: Pexacerfont对人CRF1受体具有强效和特异性抑制作用(IC50 = 6.1±0.6 nM),对CRF结合蛋白和生物胺受体的亲和力(IC50> 1000 nM)低于1000倍[1]。
• 体内研究: Pexacerfont(BMS-562086)在大鼠(1-10 mg/kg,口服)中对防御性戒断和高度加迷宫模型的焦虑有活性。在静脉推注剂量后,血浆Pexacerfont浓度在大鼠,狗和黑猩猩中表现出多指数下降。 Pexacerfont的CLp在大鼠(17.9 mL/kg每分钟)和狗(11.6 mL/kg每分钟)中高于黑猩猩(2.0 mL/kg每分钟)。假设Pexacerfont的CLp值接近这三个物种中CLb的值,Pexacerfont在大鼠,狗和黑猩猩中的估计肝脏提取率分别为0.32,0.38和0.08(通过将CLp除以各自的肝血流量计算得出)对于大鼠,狗和黑猩猩,每分钟55.2,30.9和25.5mL/kg。 CLb等于CLp的假设至少在大鼠中是合理的,其中在给药后1小时BMS-562086-等效放射性的血浆与血浆浓度比为0.95 [1]。
• 细胞实验: 将第50至60代的Caco-2细胞以60,000个细胞/ cm 2的密度接种在24孔Transwell板的聚碳酸酯膜上。将细胞在培养基中培养21至25天，培养基由Dulbecco改良的Eagle培养基组成，该培养基补充有10％胎牛血清，0.5mM HEPES，1％非必需氨基酸，1％L-谷氨酰胺，100U / mL青霉素-G，和100μg/ mL链霉素。在渗透性研究之前，将顶端（AP）和基底外侧（BL）培养基替换为转运缓冲液（补充有2％N，N-二甲基乙酰胺，pH7.4的Hanks'平衡盐溶液）。通过用含有25μMBMS-562086的转运缓冲液替换AP培养基来启动AP至BL渗透性研究。所有渗透性实验均在37℃下进行。测量上皮电阻（TEER）值以评估细胞单层完整性。在每个实验的开始和结束时获得TEER值。在整个实验中，只有TEER值在400和500Ω/ cm2之间的孔用于研究。以与其他转运实验相同的方式进行甘露醇（25或100μM）转运实验。甘露醇作为Caco-2细胞单层完整性的探针[1]。
• 动物实验: 大鼠[1]一组雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 3,0.34-0.35 kg b.wt.）装有单个颈静脉插管，用于口服给药，第二组雄性Sprague-Dawley大鼠（n装有双颈静脉插管的装置用于静脉内给药。= 3,0.34-0.35kg b.wt.）。所有大鼠在使用前禁食约18小时并在给药后禁食4小时。随意提供水。将Pexacerfont（BMS-562086）通过管饲法以5mg / kg的单剂量在0.5％甲基纤维素水溶液中口服给予三只大鼠。通过颈静脉插管以1mg / kg在盐水中的20％乙醇中给予三只大鼠静脉推注剂量的Pexacerfont。通过颈静脉插管收集血液样本（每只动物0.2mL /时间点），用于分析Pexacerfont，0,0.08（仅静脉内剂量），0.17（仅静脉内剂量），0.25,0.5,0.75,1,2,4 ，给药后8,12,24,48,72和96小时。通过在1000g和5℃下离心10分钟从血液样品制备血浆。
• 参考文献:

  [1]. Zhou L, et al. In vitro and in vivo metabolism and pharmacokinetics of BMS-562086, a potent and orally bioavailable corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonist. Drug Metab Dispos. 2012 Jun;40(6):1093-103.

合成路线

13250-12-9 459856-19-0 ~81% 459856-18-9

文献：Broxer, Sevrine; Fitzgerald, Monica A.; Sfouggatakis, Chris; Defreese, Jessica L.; Barlow, Evan; Powers, Gerald L.; Peddicord, Michael; Su, Bao-Ning; Tai-Yuen, Yue; Pathirana, Charles; Sherbine, James P. Organic Process Research and Development, 2011 , vol. 15, # 2 p. 343 - 352

853569-73-0 ~% 459856-18-9

文献：Broxer, Sevrine; Fitzgerald, Monica A.; Sfouggatakis, Chris; Defreese, Jessica L.; Barlow, Evan; Powers, Gerald L.; Peddicord, Michael; Su, Bao-Ning; Tai-Yuen, Yue; Pathirana, Charles; Sherbine, James P. Organic Process Research and Development, 2011 , vol. 15, # 2 p. 343 - 352

1266353-39-2 ~% 459856-18-9

文献：Broxer, Sevrine; Fitzgerald, Monica A.; Sfouggatakis, Chris; Defreese, Jessica L.; Barlow, Evan; Powers, Gerald L.; Peddicord, Michael; Su, Bao-Ning; Tai-Yuen, Yue; Pathirana, Charles; Sherbine, James P. Organic Process Research and Development, 2011 , vol. 15, # 2 p. 343 - 352

1266353-36-9 ~% 459856-18-9

文献：Broxer, Sevrine; Fitzgerald, Monica A.; Sfouggatakis, Chris; Defreese, Jessica L.; Barlow, Evan; Powers, Gerald L.; Peddicord, Michael; Su, Bao-Ning; Tai-Yuen, Yue; Pathirana, Charles; Sherbine, James P. Organic Process Research and Development, 2011 , vol. 15, # 2 p. 343 - 352

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