1229236-86-5

• 常用中文名：盐酸巴多昔芬
• 常用英文名：LY2784544
• CAS号：1229236-86-5
• 分子式：C₂₃H₂₅ClFN₇O
• 分子量：469.942
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT) JAK 抑制剂
• 发布时间：2018-09-14 11:57:00
• 更新时间：2024-01-04 12:37:52
• Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂,IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3,FLT4,FGFR2,TYK2 和 TRKB,IC50 分别为 4,25,32,44 和 95 nM。

• 1. 体外活性：

  在增殖实验中， LY2784544对JAK2 V617F驱动的细胞具有抗增殖效应(IC50：68 nM);对野生型JAK2驱动细胞的IC50为1356 nM;对JAK3驱动细胞的IC50为940 nM。LY2784544对IL-3激活的野生型JAK2也有抑制作用(IC50：2.26 μM)。

  2. 体内活性：

  作用于在患有重症联合免疫缺陷小鼠的脾脏中，LY2784544(p.o.)不影响CD71/Ter119 阳性红系祖细胞。LY2784544对Ba/F3-JAK2 V617F-GFP移植瘤中的STAT5磷酸化有显著抑制效果(TED50：12.7 mg/kg)。在JAK2 V617F诱导的MPN模型中，LY2784544(p.o.)还减少Ba/F3-JAK2 V617F-GFP肿瘤负担(TED50：13.7 mg/kg)。

名称

• 中文名: 3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺
• 英文名: 3-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
• 中文别名: 盐酸巴多昔芬
• 英文别名: cc-18; Gandotinib [USAN]; Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine, 3-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(4-morpholinylmethyl)-; 3-(4-chloro-2-fluorobenzyl)-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholinomethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine; Gandotinib; S2179_Selleck; 3-(4-Chloro-2-fluorobenzyl)-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(4-morpholinylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine; LY2784544

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₃H₂₅ClFN₇O
• 分子量: 469.942
• 精确质量: 469.179321
• PSA: 86.60000
• LogP: 2.39
• 折射率: 1.700
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂,IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3,FLT4,FGFR2,TYK2 和 TRKB,IC50 分别为 4,25,32,44 和 95 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK2:3 nM (IC50)

  FGFR2:32 nM (IC50)

  Flt-4:25 nM (IC50)

  Tyk2:44 nM (IC50)

  JAK3:48 nM (IC50)

  FGFR3:106 nM (IC50)

  KDR:109 nM (IC50)

  FLT3:4 nM (IC50)

  TRKB:95 nM (IC50)

  ALK:138 nM (IC50)

  MUSK:147 nM (IC50)

  AURKA:168 nM (IC50)

  MAP3K9:299 nM (IC50)

• 体外研究: Gandotinib(LY2784544),一种有效的,选择性和ATP竞争性的janus激酶2(JAK2)酪氨酸激酶抑制剂。 LY2784544有效抑制Ba/F3细胞中JAK2V617F驱动的信号传导和细胞增殖(IC50分别为20和55nM)。相比之下,Gandotinib(LY2784544)在抑制白细胞介素-3刺激的野生型JAK2介导的信号传导和细胞增殖方面的效力要小得多(IC50分别为1183和1309nM)。 Gandotinib(LY2784544)有效抑制JAK2V617F信号传导(IC50 = 20 nM),但显着地显示出对IL-3激活的野生型JAK2信号传导的非常小的活性,IC50为1183 nM。 LY2784544抑制表达JAK2V617F的细胞的增殖(IC50 = 55nM),并且作为IL-3刺激的野生型JAK2表达Ba/F3细胞增殖的抑制剂(IC50 = 1309nM)显着降低效力。 Gandotinib(LY2784544)在基于细胞的TF-1 JAK2测定中有效(IC50 = 45 nM),并且在NK-92 JAK3/JAK1异二聚体测定(942 nM)中具有所需的阈值选择性[1]。
• 体内研究: Gandotinib(LY2784544)有效抑制Ba/F3-JAK2V617F-GFP(绿色荧光蛋白)腹水肿瘤细胞(TED50 = 12.7 mg/kg)中的STAT5磷酸化,并显着降低(P <0.05)Ba/F3-JAK2V617F-GFP肿瘤负荷。 JAK2V617F诱导的MPN模型(TED50 = 13.7 mg/kg,每日两次)[1]。
• 细胞实验: 将表达JAK2V617F的Ba / F3细胞置于含RPMI-1640的载体（DMSO）或Gandotinib（LY2784544）（浓度范围0.001-20μM）（1×104细胞/ 96孔）中。除了添加IL-3（2ng / mL）之外，类似地处理表达野生型JAK2的Ba / F3细胞。孵育72小时后，通过加入Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent（20μL/孔）评估细胞增殖。使用GraphPad Prism 4软件[1]计算抑制细胞增殖的IC 50。
• 动物实验: 小鼠[1]通过测量小鼠腹水肿瘤模型中STAT5磷酸化的抑制来评估JAK2V617F信号传导的剂量和时间依赖性体内抑制。将Ba / F3-JAK2V617F-GFP细胞（1×107）植入严重联合免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）的腹腔内，并使其发展成腹水肿瘤7天。对于剂量反应研究（6只动物/组），Gandotinib（LY2784544）通过口服强饲法（2.5,5,10,20,40或80 mg / kg）给药一次，然后30分钟后收集腹水肿瘤细胞固定，用Mouse-anti-pSTAT5（pY694）Alexa Fluor 647（1:10稀释）孵育2小时，并通过流式细胞术分析。时间过程研究类似地进行，除了动物用20,40或80mg / kg的Gandotinib（LY2784544）治疗，并且在给药后以0.25-6h的预定间隔收集腹水肿瘤细胞。通过单因素方差分析和Dunnett检验（α= 0.05）分析数据。使用四参数逻辑曲线拟合程序分析剂量响应数据。
• 参考文献:

  [1]. Ma L, et al. Discovery and characterization of LY2784544, a small-molecule tyrosine kinase inhibitor of JAK2V617F. Blood Cancer J. 2013, 3, e109.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi

合成路线

1346221-91-7 ~97% 1229236-86-5

文献：Mitchell, David; Cole, Kevin P.; Pollock, Patrick M.; Coppert, David M.; Burkholder, Timothy P.; Clayton, Joshua R. Organic Process Research and Development, 2012 , vol. 16, # 1 p. 70 - 81

1229236-85-4 ~% 1229236-86-5

文献：Organic Process Research and Development, , vol. 16, # 1 p. 70 - 81

1229236-79-6 ~% 1229236-86-5

文献：Organic Process Research and Development, , vol. 16, # 1 p. 70 - 81

1229236-83-2 ~% 1229236-86-5

文献：Organic Process Research and Development, , vol. 16, # 1 p. 70 - 81

1229236-80-9 ~% 1229236-86-5

文献：Organic Process Research and Development, , vol. 16, # 1 p. 70 - 81

175711-83-8 ~% 1229236-86-5

文献：Organic Process Research and Development, , vol. 16, # 1 p. 70 - 81

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