173039-10-6

• 常用中文名：2-(膦酰基甲基)戊二酸
• 常用英文名：2-(Phosphonomethyl)pentanedioic acid
• CAS号：173039-10-6
• 分子式：C₆H₁₁O₇P
• 分子量：226.121
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 羧
• 发布时间：2018-04-25 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 12:52:18
• 2-PMPA是高效选择性的谷氨酸羧肽酶II (GCPII)抑制剂，IC₅₀值为300 pM。

名称

• 中文名: 2-(膦酰基甲基)戊二酸
• 英文名: 2-(Phosphonomethyl)pentanedioic acid
• 英文别名: Pentanedioic acid, 2-(phosphonomethyl)-; PMPA(NAALADaseinhibitor); 2-PMPA; 2-PMPA(NAALADaseinhibitor)

物化性质

• 密度: 1.7±0.1 g/cm3
• 沸点: 538.8±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₆H₁₁O₇P
• 分子量: 226.121
• 闪点: 279.6±32.9 °C
• 精确质量: 226.024246
• PSA: 141.94000
• LogP: -2.85
• 蒸汽压: 0.0±3.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.541
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: 2-PMPA是高效选择性的谷氨酸羧肽酶II (GCPII)抑制剂,IC50值为300 pM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 羧
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  IC50: 300 pM (GCPII)[1]

• 体外研究: 2-PMPA是GCPII的有效选择性抑制剂,GCPII是一种将丰富的神经肽N-乙酰基-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)分解为N-乙酰天冬氨酸(NAA)和谷氨酸的酶。 2-PMPA在许多神经疾病动物模型中表现出强大的功效。 2-PMPA是一种高极性化合物,具有多个负电荷,对生物基质中的分析提出了重大挑战[1]。 2-PMPA减少氯胺酮诱导的混合培养物中细胞活力的降低和LDH水平的增加,但在神经元培养物中没有[2]。
• 体内研究: 腹膜内施用100mg/kg 2-PMPA导致0.25h时血浆中的最大浓度为275μg/ mL。半衰期,曲线下面积,表观清除率和分布容积分别为0.64 h,210μg/ h/mL,7.93 mL/min/kg和0.44 L/kg [1]。在麻醉的小鼠中,2-PMPA,250mg/kg,在初始上升后,在灰质中的BOLD信号中产生快速下降和显着衰减。 2-PMPA在大脑T2 *上的标记在167和250 mg/kg的灰质中包括显着的初始上升持续几分钟[3]。 2-PMPA在CCI模型中的中风和抗异常性疼痛活动的动物模型中具有神经保护活性。施用2-PMPA(50mg/kg)产生2-PMPA的平均峰值浓度为29.66±8.1μM。该浓度比抑制NAAG肽酶所需的浓度高约100,000倍,并且表明对脑的渗透非常好。施用50mg/kg 2-PMPA(ip)产生持续增加的细胞外NAAG浓度,其在施用后直接开始[4]。
• 细胞实验: 用在培养基（1,3,10,30,100,300,1000,2000,3000μM）中稀释的氯胺酮处理神经元培养物和神经元 - 神经胶质混合培养物24小时，以比较这两种不同细胞培养物中的神经毒性。选择2-PMPA以探索在这两种不同细胞培养物中对氯胺酮诱导的神经毒性的保护作用。在神经元培养物中10μM氯胺酮处理和神经元 - 神经胶质混合培养物中的2mM氯胺酮处理之前半小时将细胞暴露于2-PMPA（20,50,100μM）24小时。在神经元培养物和神经元 - 胶质细胞混合培养物中选择的不同剂量的氯胺酮基于细胞活力测试的结果[2]。
• 动物实验: 大鼠：将2-PMPA溶解在甲醇中并在乙腈/水（1：1，v / v）中稀释。储备溶液的浓度为1mg / mL。在研究中使用雄性Wistar大鼠。将2-PMPA作为单次腹膜内（ip）剂量给予雄性Wistar大鼠。在给药后0.08,0.25,0.5,1,2和4小时，在处死前立即通过心脏穿刺将血液样品收集在肝素化微管中。在放血后解剖组织（脑，坐骨神经和DRG）并立即快速冷冻（-80℃）。在收集血样后立即通过离心制备血浆。通过开发的LC / MS / MS方法在血浆和组织中测定2-PMPA [1]。小鼠：在研究中使用雄性Swiss-Webster（SW）小鼠。通过腹膜内（ip）以80mg / kg注射药物，在任意选择的12只小鼠（组B）的实验组上测试2-PMPA的作用。对照组（A组）用水载体ip注射。然后在注射后70,240,420和1440分钟的额外时间进行旋转棒测试，并且在测试的rpm下测量性能作为下降的潜伏期（以秒为单位）。在该实验中总共进行了480次2分钟的Rotarod测试[3]。
• 参考文献:

  [1]. Rais R, et al. Bioanalytical method for evaluating the pharmacokinetics of the GCP-II inhibitor 2-phosphonomethyl pentanedioic acid (2-PMPA). J Pharm Biomed Anal. 2014 Jan;88:162-9.

  [2]. Zuo D, et al. Existence of glia mitigated ketamine-induced neurotoxicity in neuron-glia mixed cultures of neonatal rat cortex and the glia-mediated protective effect of 2-PMPA. Neurotoxicology. 2014 Sep;44:218-30.

  [3]. Baslow MH, et al. 2-PMPA, a NAAG peptidase inhibitor, attenuates magnetic resonance BOLD signals in brain of anesthetized mice: evidence of a link between neuron NAAG release and hyperemia. J Mol Neurosci. 2005;26(1):1-15.

  [4]. Nagel J, et al. Effects of NAAG peptidase inhibitor 2-PMPA in model chronic pain-relation to brain concentration. Neuropharmacology. 2006 Dec;51(7-8):1163-71.