1338545-07-5

• 常用中文名：OTS-964
• 常用英文名：OTS-964
• CAS号：1338545-07-5
• 分子式：C₂₃H₂₅ClN₂O₂S
• 分子量：428.975
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 TOPK
• 发布时间：2018-05-16 09:20:25
• 更新时间：2024-01-02 12:26:39
• OTS-964 是一种有效的选择性 TOPK 抑制剂，IC₅₀ 为 28 nM。

名称

• 中文名: OTS-964
• 英文名: (R)-9-(4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)phenyl)-8-hydroxy-6-methylthieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one hydrochloride
• 英文别名: Thieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one, 9-[4-[(1R)-2-(dimethylamino)-1-methylethyl]phenyl]-8-hydroxy-6-methyl-, hydrochloride (1:1); 9-{4-[(2R)-1-(Dimethylamino)-2-propanyl]phenyl}-8-hydroxy-6-methylthieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one hydrochloride (1:1); ots-964

物化性质

• 分子式: C₂₃H₂₅ClN₂O₂S
• 分子量: 428.975
• 精确质量: 428.132538
• PSA: 84.57000
• LogP: 5.89090
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: OTS-964 是一种有效的选择性 TOPK 抑制剂,IC50 为 28 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> TOPK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 28 nM (TOPK)[1]

• 体外研究: OTS-964(OTS964)以低IC50值抑制TOPK阳性细胞的生长[A549(31 nM),LU-99(7.6 nM),DU4475(53 nM),MDA-MB-231(73 nM),T47D (72 nM),Daudi(25 nM),UM-UC-3(32 nM),HCT-116(33 nM),MKN1(38 nM),MKN45(39 nM),HepG2(19 nM),MIAPaca-2 (30nM)和22Rv1(50nM)],而其对TOPK阴性HT29癌细胞的生长抑制作用显着(P = 1.45×10-4)较弱,IC50为290nM。尽管OTS-964显示出对Src家族激酶的一些抑制作用,但这些癌细胞中对OTS-964的反应与Src家族激酶c-Src,Fyn和Lyn的表达无关。在T47D和LU-99细胞中,用OTS-964处理降低TOPK(Thr9)的自磷酸化以及组蛋白H3(Ser10)的磷酸化。此外,T47D细胞中的时间推移成像显示,用OTS-964处理诱导胞质分裂缺陷,随后发生凋亡,这在对照DMSO处理的T47D细胞中未观察到[1]。
• 体内研究: 在第1,4,8和11天,用脂质体OTS-964(40mg/kg)或载体静脉内处理三只LU-99异种移植小鼠,并在第12天收集肿瘤。检查细胞形态学变化和细胞凋亡。在LU-99细胞中。用OTS-964治疗诱导不规则细胞形态学和胞质分裂缺陷。用OTS-964处理显着增加具有“细胞间桥”的LU-99细胞的数量(P <0.0001),其是指示细胞分裂受损的标志物之一。每天一次口服50或100mg/kg的游离OTS-964持续2周导致第15天的TGI分别为79％和113％,没有任何体重减轻。类似于静脉内施用脂质体OTS-964,在口服OTS-964 1周后观察到细胞形态变化,TOPK活性的抑制和癌细胞死亡的增加。在100mg/kg给药组中,在最终给药后观察到连续的肿瘤缩小,并且所有6只小鼠实现完全肿瘤消退(第22天一例,第25天三例,第29天两例)[ 1]。
• 细胞实验: CD34 + HSC在补充有20％胎牛血清和1×StemSpan CC100的RPMI中培养。用OTS514（20或40nM）或OTS-964（100或200nM）处理细胞48小时。用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤收集的细胞，并重悬于100μLPBS中，然后在室温下用CD41a抗体染色20分钟。最后，再次用PBS洗涤细胞，然后通过BD FACSCalibur上的流式细胞术分析CD41a染色。用抗STAT5抗体通过蛋白质印迹检测STAT5的表达[1]。
• 动物实验: 将小鼠[1] A549（1×107细胞）或LU-99细胞（5×106或1×107细胞）皮下注射到雌性BALB / cSLC-nu / nu小鼠的左胁腹中。当A549异种移植物达到200mm 3的平均体积或当LU-99异种移植物达到150或200mm 3的平均体积时，将动物随机分成6只小鼠的组。当肿瘤监测较长时间（> 14天）时，起始肿瘤体积为150 mm3用于LU-99异种移植物，因为LU-99细胞生长非常迅速，因此起始体积200 mm3可防止更长时间的观察动物伦理学（例如，200mm 3接种的LU-99肿瘤达到约1100mm 3的平均肿瘤体积，而A549肿瘤在第15天达到约490mm 3）。对于静脉内施用，在第1天，第4天，第8天和第11天，将三只LU-99异种移植小鼠用脂质体OTS-964（40mg / kg）静脉内处理到尾静脉或载体中，并且在第12天收集肿瘤。口服给药，OTS-964以50或100mg / kg每天一次治疗，持续2周。两种给药途径均使用10mL / kg体重的给药体积。浓度显示在正文和图中。使用卡尺测定肿瘤体积。小鼠的体重被确定为同一天耐受性的指标[1]。
• 参考文献:

  [1]. Matsuo Y, et al. TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition ofcytokinesis. Sci Transl Med. 2014 Oct 22;6(259):259ra145.