1489389-18-5

• 常用中文名：CCT245737
• 常用英文名：CCT245737
• CAS号：1489389-18-5
• 分子式：C₁₆H₁₆F₃N₇O
• 分子量：379.340
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 检查点激酶(Chk)
• 发布时间：2018-01-04 18:14:57
• 更新时间：2024-01-06 16:10:41
• CCT245737 是一种可口服的，选择性的 Chk1 抑制剂，IC₅₀ 值为 1.3 nM，选择性是 Chk2 (IC₅₀，2440 nM) 的 1000 多倍。

名称

• 中文名: CCT245737
• 英文名: 5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylmethyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazinecarbonitrile
• 英文别名: 2-Pyrazinecarbonitrile, 5-[[4-[[(2R)-2-morpholinylmethyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino]-; 5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylmethyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazinecarbonitrile; 5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylmethyl]amino}-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazincarbonitril; 5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylméthyl]amino}-5-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazinecarbonitrile; CCT245737

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 547.2±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₆H₁₆F₃N₇O
• 分子量: 379.340
• 闪点: 284.7±30.1 °C
• 精确质量: 379.136841
• LogP: 3.82
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.589
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: CCT245737 是一种可口服的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 1.3 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Chk1:1.3 nM (IC50)

  Chk2:2440 nM (IC50)

  ERK8:130 nM (IC50)

  PKD1:298 nM (IC50)

  RSK2:361 nM (IC50)

  RSK1:362 nM (IC50)

  FLT3:582 nM (IC50)

  MARK3:698 nM (IC50)

  NUAK1:711 nM (IC50)

  CLK2:1370 nM (IC50)

  BRSK1:1660 nM (IC50)

  AMPK:2970 nM (IC50)

  PHK:3470 nM (IC50)

  CDK2/CyclA:3850 nM (IC50)

  CDK1/CyclB:9030 nM (IC50)

• 体外研究: CCT245737(10μM)对一组124种激酶(包括ERK8,PKD1,RSK2和RSK1)的抑制率> 80％,IC50分别为130,298,361和362 nM [1]。 CCT245737在HT29,SW620,MiaPaCa-2和Calu6细胞系中消除依托泊苷诱导的G2检查点,IC50范围为30-220nM [2]。
• 体内研究: CCT245737(150mg/kg po)在HT29结肠癌异种移植物中与吉西他滨(100mg/kg iv)组合抑制肿瘤生长。在SW620人结肠癌异种移植物中,CCT245737(300mg/kg,口服)也抑制吉西他滨(60mg/kg静脉内)诱导的pSer296 CHK1自磷酸化24小时[1]。 CCT245737(150 mg/kg,po)单独显着抑制人B细胞淋巴细胞白血病Eμ-Myc小鼠模型中的肿瘤生长[2]。
• 激酶实验: 使用对应于激酶Km，ATP的ATP浓度的10μMCCT245737对124种人激酶进行商业体外33P放射性激酶测定。 CHK2和FLT3的其他激酶IC50测定使用商业化验或在重组人CHK1内部在LabChip®EZReader II或CDK1中在DELFIA测定中进行[2]。
• 细胞实验: 细胞毒性被确定为使用96小时磺酰罗丹明B（SRB）测定法给予肿瘤细胞增殖50％抑制（GI50）的药物浓度。使用基于细胞的ELISA测量细胞内CHK1活性的抑制，以消除依托泊苷诱导的G2检查点（有丝分裂诱导测定，MIA）。使用UCN01作为阳性对照，在存在诺考达唑的情况下测定G2检查点消除（MIA）的IC50。活性指数（AI）用作化合物相对于其毒性诱导有丝分裂的能力的量度（即，MIA IC50的比率：96小时SRB GI50）。使用固定浓度（GI50）的吉西他滨或SN38与一系列CCT245737浓度组合进行常规增强研究，以确定CCT245737的组合GI50。 CCT245737增强吉西他滨或SN38细胞杀伤的能力表示为增强指数（PI）等于单独CCT245737的GI50与CCT245737的组合GI50的比率。 PI值> 1表示基因毒性活性的增强。此外，使用固定的，非毒性或极低毒性浓度的CCT245737（≤GI20）和一系列不同浓度的吉西他滨或SN38进行一系列实验，以确定CCT245737与基因毒物相比增加药物细胞毒性的程度。单独使用，即常规PI（单独使用GI50基因毒性：GI50基因毒性与无毒CCT245737浓度，Con PI相结合）[2]。
• 动物实验: 将人HT29结肠直肠癌细胞皮下注射到6-8周龄的雌性NCr无胸腺小鼠的侧腹中。移植后5天开始给药，此时肿瘤的平均直径为5.5mm。吉西他滨（100mg / kg静脉注射）在第0,7和14天用盐水给药，化合物4（CCT245737）和41（150mg / kg口服）在10％DMSO 20％PEG 400,5％吐温80,65％中给药。每次服用吉西他滨后24小时和48小时用水。测量肿瘤并每周记录三次体重。当肿瘤达到预定的人道终点（平均直径<15 mm）时，动物会逐个被剔除[1]。
• 参考文献:

  [1]. Osborne JD, et al. Multiparameter Lead Optimization to Give an Oral Checkpoint Kinase 1 (CHK1) Inhibitor Clinical Candidate: (R)-5-((4-((Morpholin-2-ylmethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile (CCT245737). J Med Chem. 2016 Jun 9;59(11):5221-37.

  [2]. Walton MI, et al. The clinical development candidate CCT245737 is an orally active CHK1 inhibitor with preclinical activity in RAS mutant NSCLC and Eμ-MYC driven B-cell lymphoma.