1801747-11-4

• 常用中文名：SHP-099盐酸盐
• 常用英文名：SHP099 hydrochloride
• CAS号：1801747-11-4
• 分子式：C₁₆H₂₀Cl₃N₅
• 分子量：388.723
• 相关类别： 信号通路 代谢酶/蛋白酶 磷酸酶
• 发布时间：2018-03-21 08:00:00
• 更新时间：2024-01-08 16:47:41
• SHP099 hydrochloride是有效选择性，有口服活性的SHP2抑制剂，IC₅₀值为70 nM。

名称

• 中文名: SHP-099盐酸盐
• 英文名: 6-(4-Amino-4-methyl-1-piperidinyl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-pyrazinamine hydrochloride (1:1)
• 英文别名: 2-Pyrazinamine, 6-(4-amino-4-methyl-1-piperidinyl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-, hydrochloride (1:1); 6-(4-Amino-4-methyl-1-piperidinyl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-pyrazinamine hydrochloride (1:1); SHP099 hydrochloride; SHP099 (hydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₁₆H₂₀Cl₃N₅
• 分子量: 388.723
• 精确质量: 387.078430
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: SHP099 hydrochloride是有效,选择性,有口服活性的 SHP2 抑制剂,IC50值为70 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 70 nM (SHP2)[1]

• 体外研究: SHP099与SHP2的X射线共晶显示出与碱性胺和Phe113骨架羰基的新相互作用。 SHP099显示细胞增殖抑制(KYSE-520模型),IC50为1.4μM。 SHP099显示出高溶解度和高渗透性,在Caco-2细胞中没有明显的外排[1]。 SHP099同时结合N末端SH2,C末端SH2和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面,从而通过变构机制抑制SHP2活性。 SHP099抑制RAS-ERK信号通路抑制受体-酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖[2]。
• 体内研究: 在单剂量30和100mg/kg(分别为红色和蓝色线)后,在异种移植物中观察到药效标记物p-ERK的剂量依赖性暴露和调节。每日口服剂量10或30mg/kg分别产生19％和61％的肿瘤生长抑制。肿瘤停滞达到100 mg/kg [1]。
• 激酶实验: 使用其中0.5nM的SHP2与0.5μM的肽IRS1_pY1172（dPEG8）pY1222一起温育的测定监测来自测试化合物（SHP099）浓度的SHP2对0.003-100μM的抑制。在替代底物上孵育30-60分钟后，将DiFMUP加入到反应中并在25℃下孵育30分钟。然后通过加入5μL的160μMbpV（Phen）溶液淬灭反应。使用酶标仪监测荧光信号，分别使用340nm和450nm的激发和发射波长[1]。
• 细胞实验: 将细胞接种在96孔板上的100μL培养基中。在细胞铺板后24小时加入具有各种浓度（1.25,2.5,5,10,20μM）的SHP099。在第5天，加入50μLCelltiter-Glo试剂，并确定发光信号[1]。
• 参考文献:

  [1]. Garcia Fortanet J, et al. Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):7773-82.

  [2]. Chen YN, et al. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52.

  [3]. Carmine Fedele, et al. SHP2 Inhibition Abrogates MEK inhibitor Resistance in Multiple Cancer Models. bioRxiv. April 25, 2018.