1629268-00-3

• 常用中文名：ARS-853
• 常用英文名：ARS-853
• CAS号：1629268-00-3
• 分子式：C₂₂H₂₉ClN₄O₃
• 分子量：432.9491
• 相关类别： 信号通路 G 蛋白偶联受体/G 蛋白 拉斯
• 发布时间：2018-02-06 07:43:30
• 更新时间：2024-01-09 19:02:03
• ARS-853 是一种选择性的 KRAS^G12C 抑制剂，IC₅₀ 值约为 2.5 μM。

名称

• 中文名: ARS-853
• 英文名: ARS-853
• 英文别名: MFCD30532658

物化性质

• 分子式: C₂₂H₂₉ClN₄O₃
• 分子量: 432.9491
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: ARS-853是选择性,共价的 KRASG12C 抑制剂,IC50 为2.5 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 拉斯
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 2.5 μM (KRASG12C)[1]

• 体外研究: ARS853旨在以高亲和力结合KRASG12C。用ARS853处理KRASG12C-突变肺癌细胞使GTP结合的KRAS水平降低超过95％(10μM)。 ARS853抑制增殖,抑制浓度50％(IC50)为2.5μM,这与其靶标抑制的IC50相似。 ARS853(10μM)在6种KRASG12C突变肺癌细胞系中不同程度地抑制效应信号传导和细胞增殖,但在非KRASG12C模型中则不然。同样,它完全抑制外源性KRASG12C表达对KRAS-GTP水平,KRAS-BRAF相互作用和ERK信号传导的影响。 ARS-853处理还诱导四种KRASG12C突变细胞系中的细胞凋亡。 ARS853选择性地降低KRASG12C突变细胞中的KRAS-GTP水平和RAS效应信号,同时抑制其增殖并诱导细胞死亡[1]。 ARS-853通过与GDP结合的癌蛋白结合并阻止活化来抑制突变KRAS驱动的信号传导[2]。
• 激酶实验: 将纯化的KRAS（1μM）在室温下孵育EDTA（10mM）和GDP（1mM）或GTPγS（1mM）1小时，然后加入MgCl 2（1mM）以终止反应。然后加入ARS853（1μM）并将混合物在室温下再温育1小时。表达各种KRAS突变体的HEK293细胞用ARS853处理。使用含有9M尿素，10mM DTT和50mM碳酸氢铵，pH8的缓冲液提取蛋白质，加热至65℃15分钟，并使用50mM碘乙酰胺在37℃下烷基化30分钟。在Zeba旋转脱盐板中通过凝胶过滤使样品脱盐，然后加入测序级胰蛋白酶至浓度为10μg/ ml，并在37℃温育1小时。将重组同位素标准品（25fmol）的KRASG12C靶肽和KRAS标准化肽加入样品中，然后在Strata-X聚合物反相板中脱盐。 LC-MS / MS分析在标准条件下在Q Exactive四极杆轨道阱质谱仪中进行。由药物结合的KRASG12C的量由修饰的G12C肽与重同位素标准的比例确定[1]。
• 参考文献:

  [1]. Lito P, et al. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016 Feb 5;351(6273):604-8.

  [2]. Patricelli MP, et al. Selective Inhibition of Oncogenic KRAS Output with Small Molecules Targeting the Inactive State. Cancer Discov. 2016 Mar;6(3):316-29.