1474034-05-3

• 常用中文名：奥马索龙
• 常用英文名：RTA-408
• CAS号：1474034-05-3
• 分子式：C₃₃H₄₄F₂N₂O₃
• 分子量：554.711
• 相关类别： 信号通路 NF-κB信号通路 KEAP1-Nrf2
• 发布时间：2018-10-17 10:14:47
• 更新时间：2024-01-04 23:46:01
• RTA-408 是一种抗氧化炎症调节剂 (AIM),可激活 Nrf2 并抑制一氧化氮 (NO)。

名称

• 中文名: 奥马索龙
• 英文名: RTA-408
• 英文别名: RTA-408; RTA 408; UNII-G69Z98951Q; (1E)-N-[(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-Cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahydro-4a(2H)-picenyl]-2,2-difluoropropanimidic acid; Propanamide, N-[(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahydro-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-4a(2H)-picenyl]-2,2-difluoro-; Propanimidic acid, N-[(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahydro-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-4a(2H)-picenyl]-2,2-difluoro-, (1E)-; omaveloxolone; N-[(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-Cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-hexadecahydro-4a(2H)-picenyl]-2,2-difluoropropanamide; MFCD28167769; N-(2-cyano-3,12-dioxo-28-noroleana-1,9(11)-dien-17-yl)-2,2-difluoropropanamide

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 662.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₃H₄₄F₂N₂O₃
• 分子量: 554.711
• 闪点: 354.2±31.5 °C
• 精确质量: 554.331970
• LogP: 5.64
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.549
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: RTA-408 是一种抗氧化炎症调节剂 (AIM),可激活 Nrf2 并抑制一氧化氮 (NO)。
• 相关类别:
  信号通路 >> NF-κB信号通路 >> KEAP1-Nrf2
  研究领域 >> 癌症
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  Nrf2[1]

• 体外研究: 为了评估RTA-408的抗炎活性,用RTA-408处理RAW 264.7小鼠巨噬细胞2小时,然后加入IFNγ以刺激NO产生并释放到培养基中。 RTA-408剂量依赖性地降低培养基中的NO浓度,IC50值为4.4±1.8nM。 RTA-408在该测定中的效力类似于Bardoxolone甲基的效力,其IC50值为1.9±0.8nM。 AIM介导的NO抑制需要Nrf2激活。在bardoxolone甲基处理的RAW 264.7细胞中观察到一氧化氮合酶2(Nos2)蛋白水平的降低,当通过siRNA降低Nrf2 mRNA水平时,其减弱。为了评估RTA-408的抗癌活性,用RTA-408处理来自不同来源的肿瘤的一组八种人细胞系,并在72小时后使用磺酰罗丹明B(SRB)测定法测量细胞生长。 RTA-408抑制所有肿瘤细胞系的生长,平均GI50值为260±74nM。为了确定RTA-408是否诱导细胞凋亡,将肿瘤细胞组用RTA-408和半胱天冬酶底物DEVD-AFC处理24小时。 RTA-408剂量依赖性地增加DEVD-AFC切割,表明RTA-408处理触发癌细胞中的胱天蛋白酶活化。在增加DEVD-AFC切割的相同RTA-408浓度下,通过蛋白质印迹也观察到Caspase-3和caspase-9切割[1]。
• 体内研究: 为了确定在骨髓致死剂量的全身照射(TBI)后RTA-408是否是造血急性放射综合征的有效缓解剂,在TBI后24小时开始给予小鼠每天3次注射17.5mg/kg RTA-408。用RTA-408治疗导致100％的7 Gy(LD40/35)TBI小鼠(P <0.05)和60％的7.5 Gy(LD100/13)TBI小鼠(P <0.0001)存活35天[2] 。
• 细胞实验: MEF，PANC-1，A549，A375，A549 / NF-κB-Luc和HeLa / NF-κB-Luc细胞在含有10％FBS的Gibco高葡萄糖DMEM中培养。将G-361细胞在含有10％FBS的McCoy's 5A培养基中培养。所有其他细胞系在含有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养。对于生长抑制测定，将细胞以每孔3×103个细胞接种在一式两份的96孔培养皿中。第二天，用RTA-408（200,400,600,800和1000nM）处理一个平板，并立即处理另一个平板用于磺酰罗丹明B（SRB）测定（时间0）。在处理开始后72小时处理RTA-408处理的板中的细胞用于SRB测定。计算相对于媒介物处理的细胞的生长百分比。在GraphPad Prism中绘制剂量 - 反应曲线并计算GI 50值。对于细胞计数实验，将MEF以每孔5×10 4个细胞接种在6孔培养皿中，并在第二天用RTA-408处理。处理后，使用Vi-CELL XR细胞分析仪计数细胞。对于克隆形成测定，将野生型（每孔1×103个细胞）和Keap1 - / - （每孔0.5×103个细胞）MEF接种在6孔培养皿中。 6小时后，MEF用RTA-408治疗。七天后，将菌落用1：7的乙酸：MeOH溶液固定，并用0.5％结晶紫的MeOH溶液染色。计数≥50个细胞的集落[1]。
• 动物实验: 小鼠[2]对于放射线存活实验，使用野生型C57Bl / 6 CD45.2小鼠（6-8周龄）。同基因野生型C57B1 / 6 CD45.1和C57B1 / 6 CD45.1 / CD45.2杂种宿主小鼠用作移植实验中的受体。用于载体对照（DMSO）的RTA-408储备溶液在注射前1小时内制备。在照射后24,48和72小时腹膜内施用RTA-408（17.5mg / kg）或DMSO。使用具有50cm源 - 皮肤距离的250kVp X射线机和2mm铜过滤器进行全身照射（7-8Gy）。剂量率约为1.4格雷/分钟。
• 参考文献:

  [1]. Probst BL, et al. RTA 408, A Novel Synthetic Triterpenoid with Broad Anticancer and Anti-Inflammatory Activity. PLoS One. 2015 Apr 21;10(4):e0122942.

  [2]. Goldman DC, et al. The triterpenoid RTA 408 is a robust mitigator of hematopoietic acute radiation syndrome in mice. Radiat Res. 2015 Mar;183(3):338-44

  [3]. Peng Han, et al. RTA-408 Protects Kidney from Ischemia-Reperfusion Injury in Mice via Activating Nrf2 and Downstream GSH Biosynthesis Gene. Oxid Med Cell Longev. 24 December 2017.