| 描述 |
ERK5-IN-4(化合物34b)是细胞外信号相关激酶5(ERK5)的有效和选择性抑制剂。ERK5-IN-4抑制HEK293细胞中ERK5(全长)和截短ERK5激酶(ERK5ΔTAD)活性,IC50分别为77nM和300nM[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
ERK5
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| 体外研究 |
ERK5-IN-4(化合物34b)对MAP3K、p38(IC50>30μM)和BRD4(IC50>20μM)具有选择性,与许多报道的ERK5抑制剂[1]相反。ERK5-IN-4(0-100μM；72 h)抑制HEK293细胞中的ERK5激酶活性,并且(0-1μM；72h)诱导ERK5转录活性的反常激活,从而导致与核定位序列(NLS)分离的C端转录激活域(TAD),并导致ERK5核易位[1]。ERK5-IN-4在孵育72小时后,以19.6μM(HEK293)、22.3μM(A498)、25μM(SJSA-1)、26.6μM(MDA-MB-231)的GI50抑制癌细胞[1]。ERK5-IN-4对ABL1非磷酸化、AURKA、CSF1R、DCAMKL1(DCLK1)、ERK5(MAPK7)、FGFR1、JAK3(JH1domain催化)、KIT、LRRK2、MEK5(MAP2K5)[1]表现出1.2μM、0.29μM、1.046μM、2.061μM、3.38μM、4.3μM、8.8μM的激酶组选择性Kd。Western Blot分析[1]细胞系：HeLa细胞浓度：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3μM孵育时间：1h结果：产生具有EGF刺激和抑制作用的上磷酸化ERK5条带。
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| 体内研究 |
ERK5-IN-4(化合物34b)(口服；10mg/kg)在小鼠体内具有低清除率和42%的口服生物利用度[1]。动物模型：ERK5-IN-4的药代动力学参数[1]剂量：给药：结果：途径剂量(mg/kg)Cl(mL/min/kg)Vd(L/kg)t1/2(min)BA(%)静脉注射或口服10 14 0.6 80 42
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| 参考文献 |
[1]. Miller DC, et al. Parallel Optimization of Potency and Pharmacokinetics Leading to the Discovery of a Pyrrole Carboxamide ERK5 Kinase Domain Inhibitor. J Med Chem. 2022 May 12. 65(9):6513-6540.
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