| 描述 |
(S,R)-WT IDH1抑制剂2(GSK321,在白血病母细胞和更多未成熟干细胞水平上废除髓系分化阻滞并诱导粒细胞分化。(S,R)-WT IDH1抑制剂2可用于研究急性髓细胞白血病(AML)和其他癌症[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 2.9 (R132G), 3.8 (R132C), 4.6 (R132H) and 46 nM (WT IDH1)[1]
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| 体外研究 |
(S,R)-WT IDH1抑制剂2(GSK321；0.1-10000 nM；24小时)抑制EC50值为85 nM的HT1080细胞内2-HG的生成[1]。(S,R)-WT IDH1抑制剂2(0-5μM；48小时；HT1080纤维肉瘤细胞)导致组蛋白H3K9二甲基化(H3K9me2)的减少[1]。(S,R)-WT IDH1抑制剂2(3μM；22 d)以剂量依赖性方式降低细胞内2-HG(R132G,0.13倍；R132C,0.15倍；R132 H,0.29倍)[1]。(S,R)-WT IDH1抑制剂2(3μM；15 d)影响原代IDH1突变AML细胞的增殖[1]。(S,R)-WT IDH1抑制剂2(3μM；9 d)诱导原发性IDH1突变AML母细胞和未成熟干样细胞分化[1]。细胞活力测定[1]细胞系：IDH1突变型AML细胞浓度：3μM培养时间：15天结果：IDH1-突变型AML细胞的细胞数量增加(2倍至15倍)。细胞周期分析[1]细胞株：IDH1突变AML细胞浓度：3μM孵育时间：15天结果：R132G IDH1的静止期(G0)细胞减少,G1期细胞增加。Western Blot分析[1]细胞系：HT1080纤维肉瘤细胞浓度：0、0.5和5μM孵育时间：48小时结果：诱导H3K9me2水平显著降低。
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| 体内研究 |
(S,R)-WT IDH1抑制剂2(GSK321；150 mg/kg；i.p.；每日,持续15天；IDH1突变AML异种移植的雄性CD-1小鼠)可减少体内白血病细胞[1]。动物模型：IDH1突变型AML异种移植雄性CD-1小鼠[1]剂量：150 mg/kg给药：腹腔注射；结果：IDH1突变型AML细胞中2HG含量降低。母细胞百分比降低(SSClowCD45low/+),成熟淋巴细胞和粒细胞/单核细胞相对增加。
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| 参考文献 |
[1]. Okoye-Okafor UC, et, al. New IDH1 mutant inhibitors for treatment of acute myeloid leukemia. Nat Chem Biol. 2015 Nov;11(11):878-86.
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