1001350-96-4

• 常用中文名：BMS 754807
• 常用英文名：BMS-754807
• CAS号：1001350-96-4
• 分子式：C₂₃H₂₄FN₉O
• 分子量：461.495
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2017-12-23 02:11:21
• 更新时间：2024-01-03 00:14:34
• BMS-754807 是有效、可逆的胰岛素样生长因子1受体/胰岛素受体抑制剂,其 IC50 值分别为 1.8 和 1.7 nM,Ki 值均小于 2 nM；同时也抑制 Met,RON,TrkA,TrkB,AurA 和 AurB 的活性,其IC50 值分别为 6,44,7,4,9和 25 nM。

名称

• 中文名: (2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺
• 英文名: (2S)-1-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: (2S)-1-[4-[(5-Cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(6-fluoro-3-pyridyl)-2-methyl-pyrrolidine-2-carboxamide; BMS-754807; 1-{4-[(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl}-N-(6-fluoro-3-pyridinyl)-2-methyl-L-prolinamide; 2-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(6-fluoro-3-pyridinyl)-2-methyl-, (2S)-; cc-531; BMS754807

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₃H₂₄FN₉O
• 分子量: 461.495
• 精确质量: 461.208771
• PSA: 116.13000
• LogP: 1.76
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.795
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: BMS-754807 是有效、可逆的胰岛素样生长因子1受体/胰岛素受体抑制剂,其 IC50 值分别为 1.8 和 1.7 nM,Ki 值均小于 2 nM；同时也抑制 Met,RON,TrkA,TrkB,AurA 和 AurB 的活性,其IC50 值分别为 6,44,7,4,9和 25 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> 胰岛素受体
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 1.7 nM (insulin receptor), 1.8 nM (IGF-1R), 4 nM (TrkB), 6 nM (Met), 7 nM (TrkA), 9 nM (AurA), 25 nM (AurB), 44 nM (RON)[1]

• 体外研究: BMS-754807有效抑制广泛的人肿瘤细胞系的生长,IC50值范围为5至365nM。 BMS-754807还抑制人横纹肌肉瘤肿瘤细胞Rh41和人结肠癌Geo的增殖,IC50分别为7和5nM。 BMS-754807显示出对Rh41细胞增殖的抑制活性,IC50为5 nM [1]。 BMS-754807在IGF-Sal细胞系中抑制IGF-1R(IC50 = 13 nM)和下游靶点Akt(IC50 = 22 nM)和MAPK(IC50 = 13 nM)的磷酸化,IC50与抗增殖IC50一致( 7 nM)在这个细胞系中[2]。 BMS-754807显示针对PPTP细胞系的中值EC50值为0.62μM。四种尤文肉瘤细胞系的中位数EC50小于其余PPTP细胞系的中位数EC50(0.19μM对0.78μM,P = 0.0470)[3]。 BMS-754807(0.25和0.5μM)减少活化的IGF-IR/IR(pIGF-IR/IR),导致两种肺癌细胞系中磷酸化AKT的同时降低。 BMS-754807(0.5μM)还可减少肺癌细胞的伤口闭合并降低ERK磷酸化。 BMS-754807可降低A549和NCI-H358细胞的细胞活力,IC50分别为1.08μM和76μM[4]。
• 体内研究: BMS-754807(3.125和12.5mg/kg,po)抑制携带IGF-1R-Sal肿瘤的裸鼠中的肿瘤生长。 BMS-754807抑制选定的上皮组(IGF-1R-Sal,GEO和Colo205),造血(JJN3)和间充质(RD1和Rh41)异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长,TGI范围为53％至115％。在高度敏感的Rh41横纹肌肉瘤中,BMS-754807的剂量水平为3.125 mg/kg,每日两次,每日一次,低至6.25 mg/kg。当与人肿瘤细胞系和人异种移植模型中的靶向药物组合时,BMS-754807(25mg/kg)也显示出协同作用[1]。此外,BMS-754807在IGF-Sal肿瘤模型中以3mg/kg的剂量活跃[2]。 BMS-754807(25mg/kg,口服)在32个可评估的实体瘤异种移植物(56％)中的18个中与对照相比诱导EFS分布的显着差异,但是在所研究的ALL异种移植物中没有一个[3]。
• 细胞实验: 细胞在其最佳密度下在补充有10％热灭活的胎牛血清（FBS），10mM Hepes，青霉素和链霉素的RPMI + GlutaMax中生长。通过将细胞暴露于BMS-754807 72小时后将3H-胸苷掺入DNA中来评估细胞增殖。结果表示为IC50，其是与未处理的对照细胞相比抑制细胞增殖50％所需的药物浓度。
• 动物实验: 在实验开始时合并检测有意义反应所需的动物数量，并且每个动物用13号套管针皮下植入肿瘤碎片（约20mg）。允许肿瘤生长至预定大小的窗口（75-200mg;排除该范围之外的肿瘤），并将动物均匀地分配到各种治疗组和对照组。除了在Sal-IGF（与IGF-1R-Sal相同）肿瘤模型中进行的实验之外，每个处理和对照组通常有8只小鼠，其中每个处理和对照组通常有5只小鼠。每只动物的治疗基于个体体重。每天检查处理过的动物的治疗相关毒性/死亡率。在治疗开始前（Wt1）称重每组动物，然后在最后一次治疗剂量（Wt2）后再次称重。体重差异（Wt2-Wt1）提供了治疗相关毒性的量度。
• 参考文献:

  [1]. Carboni JM, et al. BMS-754807, a small molecule inhibitor of insulin-like growth factor-1R/IR. Mol Cancer Ther, 2009, 8(12), 3341-3349.

  [2]. Wittman MD, et al. Discovery of a 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitor (BMS-754807) of insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) kinase in clinical development. J Med Chem, 2009, 52(23), 7360-7363.

  [3]. Kolb EA, et al. Initial testing (stage 1) of the IGF-1 receptor inhibitor BMS-754807 by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer, 2011, 56(4), 595-603.

  [4]. Franks SE, et al. BMS-754807 is cytotoxic to non-small cell lung cancer cells and enhances the effects of platinum chemotherapeutics in the human lung cancer cell line A549. BMC Res Notes. 2016 Mar 1;9:134.

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport