209783-80-2

• 常用中文名：恩替诺特
• 常用英文名：Entinostat (MS-275)
• CAS号：209783-80-2
• 分子式：C₂₁H₂₀N₄O₃
• 分子量：376.409
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) HDAC 抑制剂
• 发布时间：2018-05-14 08:00:00
• 更新时间：2024-01-08 14:28:18
• Entinostat 选择性,可口服的 HDAC class I 抑制剂,抑制 HDAC1,HDAC2 和 HDAC3 的 IC50 分别为 243 nM,453 nM 和 248 nM。

名称

• 中文名: 恩替诺特
• 英文名: N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamide
• 中文别名: N-[[4-[[(2-氨基苯基)氨基]甲酰]苯基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲基酯
• 英文别名: Entinostat (MS-275); MS-275; SNDX-275; Entinostat; pyridin-3-ylmethyl 4-((2-aminophenyl)carbamoyl)benzylcarbamate; Entinostat (MS-275,SNDX-275); 3-Pyridinylmethyl {4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]benzyl}carbamate; Pyridin-3-ylmethyl {4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]benzyl}carbamate; Carbamic acid, N-[[4-[[(2-aminophenyl)amino]carbonyl]phenyl]methyl]-, 3-pyridinylmethyl ester; N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl]benzamide; MS 275-27; ((4-(((2-Aminophenyl)amino)carbonyl)phenyl)methyl)carbamic Acid 3-Pyridinylmethyl Ester

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 566.7±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 159-160ºC
• 分子式: C₂₁H₂₀N₄O₃
• 分子量: 376.409
• 闪点: 296.6±30.1 °C
• 精确质量: 376.153534
• PSA: 106.34000
• LogP: 1.46
• 外观性状: solid
• 蒸汽压: 0.0±1.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.672
• 储存条件: −20°C
• 水溶解性: DMSO: 38 mg/mL, soluble

生物活性

• 描述: Entinostat 选择性,可口服的 HDAC class I 抑制剂,抑制 HDAC1,HDAC2 和 HDAC3 的 IC50 分别为 243 nM,453 nM 和 248 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC
  信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HDAC1:243 nM (IC50)

  HDAC3:248 nM (IC50)

  HDAC2:453 nM (IC50)

• 体外研究: 恩替司他(MS-275)对HDAC1和HDAC2的结合亲和力分别为282 nM和156 nM [1]。已经在人白血病和淋巴瘤细胞(U937,HL-60,K562和Jurkat)以及与分化和凋亡相关的原代急性髓性白血病母细胞中检测了HDAC抑制剂恩替司他(MS-275)的作用。 MS-275在每种细胞系中显示剂量依赖性效应。当以低浓度(例如,1μM)施用时,MS-275表现出有效的抗增殖活性,诱导p21CIP1/WAF1介导的生长停滞和U937细胞中分化标志物(CD11b)的表达。 Entinostat(MS-275)有效诱导细胞死亡,48小时内约70％的细胞引发细胞凋亡[2]。
• 体内研究: 49mg/kg的恩替司他(MS-27-275)显示出针对KB-3-1,4-1St和St-4肿瘤系的显着抗肿瘤作用,并且对Capan-1肿瘤具有中等作用。 24.5mg/kg和12.3mg/kg的恩替司他也显示出对这些肿瘤的显着作用。此外,口服恩替司他显着增加了给药后4-24小时HT-29肿瘤异种移植物中组蛋白乙酰化的水平[3]。 MS-275给予实验性自身免疫性神经炎(EAN)大鼠每天一次出现第一次神经系统体征,大大降低了EAN的严重程度和持续时间,减弱了巨噬细胞,T细胞和B细胞的局部积聚,以及脱髓鞘坐骨神经此外,在MS-275处理的EAN大鼠的坐骨神经中观察到促炎性白细胞介素-1β,干扰素-γ,白细胞介素-17,诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶-9的mRNA水平的显着降低。此外,MS-275处理增加了EAN大鼠坐骨神经中渗入的Foxp3 +细胞和抗炎M2巨噬细胞的比例[4]。
• 激酶实验: 通过Nanosyn在384孔微量培养板中以10μL的反应体积进行HDAC活性的生化测定。标准酶促反应含有5μL2×HDAC抑制剂（如Entinostat），4μL2.5×酶和1μL10×底物的分析缓冲液（100 mM HEPES，pH 7.5,25 mM KCl，0.1％BSA） ，0.01％Triton X-100,1％DMSO）。酶促测定中所有HDAC的最终浓度为0.5至5nM。在所有测定中使用1μMFAM-RHKK（Ac）-NH2或FAM-RHKK（三氟乙酰基）-NH2的最终底物浓度，发现低于每种酶的测定Km，app [1]。
• 细胞实验: 将SH-SY5Y细胞维持在正常培养条件下，在37℃，5％CO 2的潮湿培养箱中，每周分开两次。将细胞以2500个细胞/孔接种在黑色384孔板中，在20-μL体积的补充有10％FBS的DMEM / F-12培养基中，并使其粘附过夜。第二天，将HDAC抑制剂（例如，Entinostat）在100％DMSO中连续稀释，随后将该系列交叉稀释到培养基中。将在培养基中稀释的5μL化合物（例如，Entinostat）加入到细胞板的适当孔中，以提供指示的最终浓度的抑制剂（例如，Entinostat）和最终的0.1％DMSO。在定量细胞ATP水平之前，将处理过的细胞在正常组织培养条件下孵育6,24,48,72或96小时，如使用CellTiter-Glo试剂测量的。类似地，在与HDAC抑制剂（例如，Entinostat）温育6小时后，吸出来自分开的细胞板的培养基，并用不含抑制剂的培养基洗涤细胞一次。将补充有10％FBS和0.1％DMSO（无抑制剂）的25μL培养基加回细胞，并在孵育24,48,72或96小时后使用CellTiter-Glo测定细胞ATP水平。使用具有0.1秒计数时间的Envision仪器在每个时间点测量发光[1]。
• 动物实验: 将小鼠[3] A2780细胞（9×106）悬浮于PBS中，并皮下注射到裸鼠的侧腹中。对于其他肿瘤系，KB-3-1，HCT-15,4-1St，Calu-3，St-4，Capan-1和HT-29，肿瘤在开始体内抗肿瘤测试前传代数次，并且通过使用套管针将肿瘤块（直径2-3mm）皮下移植到裸鼠的侧腹中。在确认肿瘤在体内生长（肿瘤大小，20-100mm 3）后，开始用药物治疗（每个实验组中有4或5只小鼠）。恩替司他每周口服给药一次，每周5天，持续4周。每周监测肿瘤长度和宽度两次，并计算肿瘤体积。大鼠[4]雄性Lewis大鼠（8-10周，170-200g）在12小时光照/黑暗循环下饲养，自由获取食物和水。对于治疗性治疗，EAN大鼠从第10天至第14天（6只大鼠/组）每天腹膜内注射MS-275（3.5mg / kg）。对于注射，将MS-275悬浮在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中，并将相同体积（1mL）的PBS给予对照大鼠。
• 参考文献:

  [1]. Lauffer BE, et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor kinetic rate constants correlate with cellular histone acetylation but not transcription and cell viability. J Biol Chem. 2013 Sep 13;288(37):26926-43.

  [2]. Rosato RR, et al. The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1 1. Cancer Res. 2003 Jul 1;63(13):36

  [3]. Saito A, et al. A synthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-27-275, with marked in vivo antitumor activity against human tumors. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96(8), 4592-4597.

  [4]. Zhang ZY, et al. MS-275, an histone deacetylase inhibitor, reduces the inflammatory reaction in rat experimental autoimmune neuritis. Neurosci, 2010, 169, 370-377.

MSDS

模块1. 化学品 1.1 产品标识符 : MS-275 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 无数据资料 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS-分类 急性毒性, 经口 (类别 3) 皮肤刺激 (类别 2) 眼睛刺激 (类别 2A) 生殖毒性 (类别 1B) 特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 3), 呼吸系统 2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述 象形图 警示词危险 危险申明 H301吞咽会中毒 H315造成皮肤刺激。 H319造成严重眼刺激。 H335可能引起呼吸道刺激。 H360可能对生育能力或胎儿造成伤害。 警告申明 预防措施 P201在使用前获取特别指示。 P202在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。 P261避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾. P264操作后彻底清洁皮肤。 P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 P271只能在室外或通风良好之处使用。 P280戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩. 事故响应 P301 + P310如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。 P302 + P352如接触皮肤：使用大量水冲洗。 P304 + P340如果吸入：将受害人移至空气新鲜处并保持呼吸舒适的姿势休息。 P305 + P351 + P338如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取 出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗. P308 + P313如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。 P321具体处置（见本标签上提供的急救指导）。 P330漱口。 P332 + P313如觉皮肤刺激：求医/就诊。 P337 + P313如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。 P362 + P364脱掉玷污的衣服，清洗后方可再用。 安全储存 P403 + P233存放于通风良的地方。 保持容器密闭。 P405存放处须加锁。 废弃处置 P501将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。 只限于专业使用者。 2.3 其它危害物 - 无 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : C21H20N4O3 分子式 : 376.41 g/mol 分子量 组分浓度或浓度范围 MS-275 <=100% 化学文摘登记号(CAS209783-80-2 No.) 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 一般的建议 请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。 眼睛接触 用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。 食入 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 无数据资料 5.3 给消防员的建议 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序 戴呼吸罩。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。 6.2 环境保护措施 如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。 6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料 用惰性吸附材料吸收并当作危险废物处理。 放入合适的封闭的容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 避免接触皮肤和眼睛。 避免吸入蒸气和烟雾。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。 打开了的容器必须仔细重新封口并保持竖放位置以防止泄漏。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。 建议的贮存温度： -20 °C 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 容许浓度 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。 个体防护设备 眼/面保护 面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 身体保护 全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。 呼吸系统防护 如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能防毒面具（US）或ABEK型 （EN 14387）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防 毒面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 液体 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 无数据资料 f) 沸点、初沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 无数据资料 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸气压 无数据资料 l) 蒸汽密度 无数据资料 m) 密度/相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) n-辛醇/水分配系数 无数据资料 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应 无数据资料 10.4 应避免的条件 无数据资料 10.5 不相容的物质 强氧化剂, 酸, 碱 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 半数致死剂量 (LD50) 经口 - 小鼠 - 380 - 750 mg/kg 半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 150 - 200 mg/kg 皮肤刺激或腐蚀 无数据资料 眼睛刺激或腐蚀 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 无数据资料 生殖细胞致突变性 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 假设的人类生殖毒物 可疑人类的生殖毒物 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 吸入 - 可能引起呼吸道刺激。 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。 摄入误吞会中毒。 皮肤通过皮肤吸收可能有害。 造成皮肤刺激。 眼睛造成严重眼刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: 无数据资料 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 无数据资料 12.2 持久性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物累积性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移性 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不良影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。 受污染的容器和包装 按未用产品处置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国危险货物编号 欧洲陆运危规: 2811国际海运危规: 2811国际空运危规: 2811 14.2 联合国运输名称 欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (MS-275) 国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (MS-275) 国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (MS-275) 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: 6.1国际海运危规: 6.1国际空运危规: 6.1 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: III国际海运危规: III国际空运危规: III 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规国际空运危规: 否 海洋污染物（是/否）: 否 14.6 对使用者的特别提醒 无数据资料 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 符号: GHS06, GHS08
• 信号词: Danger
• 危害声明: H301-H315-H319-H335-H360
• 警示性声明: P201-P261-P301 + P310-P305 + P351 + P338-P308 + P313
• 危害码 (欧洲): Xi: Irritant;
• 风险声明 (欧洲): R36/37/38
• 安全声明 (欧洲): 26-36
• 危险品运输编码: UN 2811 6.1 / PGIII
• WGK德国: 3
• 海关编码: 29333990

合成路线

95-54-5 241809-79-0 ~82% 209783-80-2

文献：WO2009/76206 A1, ; Page/Page column 16-17 ; WO 2009/076206 A1

80-73-9 95-54-5 241809-79-0 ~70% 209783-80-2

文献：US6320078 B1, ;

1379471-51-8 ~89% 209783-80-2

文献：ChemBioChem, , vol. 13, # 8 p. 1116 - 1120

100-55-0 ~% 209783-80-2

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 42, # 15 p. 3001 - 3003

212632-27-4 ~% 209783-80-2

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 42, # 15 p. 3001 - 3003

241809-79-0 ~% 209783-80-2

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 42, # 15 p. 3001 - 3003

95-54-5 255894-58-7 ~% 209783-80-2

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 42, # 15 p. 3001 - 3003

1353003-29-8 ~% 23214-92-8 41833-13-0 1353003-34-5 详细

文献：ChemMedChem, , vol. 6, # 12 p. 2137 - 2141

上下游产品

上游产品  7
95-54-5 241809-79-0 80-73-9 100-55-0
212632-27-4 255894-58-7 1353003-29-8
下游产品  0