896466-04-9

• 常用中文名：1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
• 常用英文名：AT9283
• CAS号：896466-04-9
• 分子式：C₁₉H₂₃N₇O₂
• 分子量：381.432
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT) JAK 抑制剂
• 发布时间：2018-06-11 16:59:00
• 更新时间：2024-01-04 10:36:05
• AT9283是一种多靶点激酶抑制剂,有效抑制极光激酶A/B,JAK2/3 (IC50=1.2 nM, 1.1 nM)。

名称

• 中文名: 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
• 英文名: 1-cyclopropyl-3-[(3Z)-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-ylidene]-1,2-dihydropyrazol-4-yl]urea
• 英文别名: AT9283; 1-Cyclopropyl-3-{3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl}harnstoff; 1-Cyclopropyl-3-{3-[5-(4-morpholinylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl}urea; 1-cyclopropyl-3-{3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl}urea; S1134_Selleck; Urea, N-cyclopropyl-N'-[3-[5-(4-morpholinylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl]-; cc-56; AT-9283,AT 9283; AT-9283

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₉H₂₃N₇O₂
• 分子量: 381.432
• 精确质量: 381.191315
• PSA: 110.96000
• LogP: 0.92
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.715
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: AT9283是一种多靶点激酶抑制剂,有效抑制极光激酶A/B,JAK2/3 (IC50=1.2 nM, 1.1 nM)。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK2:1.2 nM (IC50)

  JAK3:1.1 nM (IC50)

  Aurora A:3 nM (IC50)

  Aurora B:3 nM (IC50)

  Abl (T315I):4 nM (IC50)

• 体外研究: AT9283通过抑制HCT116细胞中Aurora B激酶的活性导致明显的多倍体表型,IC50为30 nM。此外,AT9283还对HCT116集落形成产生有效抑制作用[1]。 AT9283以剂量和时间依赖性方式诱导细胞凋亡,并抑制细胞增殖,在B-NHL细胞系中IC50 <1μM[2]。 AT9283抑制生长,诱导剂量依赖性细胞毒性,并抑制MM细胞系中的STAT3信号传导途径。 T9283在Thr 288抑制磷酸化组蛋白H3和磷酸化Aurora A.AT9283以时间依赖性方式增加G2/M期并诱导MM细胞凋亡[3]。
• 体内研究: 在携带HCT116人结肠癌异种移植物的小鼠中,AT9283处理(15mg/kg和20mg/kg)16天导致显着的肿瘤生长抑制分别为67％和76％。此外,与血浆(0.5小时)和小鼠的适度口服生物利用度相比,AT9283在肿瘤中的半衰期显着延长(2.5小时)[1]。单独AT9283(15mg/kg)和多西紫杉醇(10mg/kg)具有适度的抗肿瘤活性。 T9283在20mg/kg和AT9283(15或20mg/kg)加多西紫杉醇(10mg/kg)显示出统计学上显着的肿瘤生长抑制并且增强了套细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型的存活[2]。 AT9283(45mg/kg,ip)抑制小鼠的肿瘤生长。给药后14小时,AT9283 45mg/kg的两个循环证实治疗动物中磷酸组蛋白H3和Aurora B的表达降低[3]。
• 细胞实验: 将淋巴瘤细胞以每孔8,000个接种于96孔培养板中，并使其生长24小时，然后用增加浓度的所示试剂进行所需处理4天。使用CellTiter 96 Cell Proliferation Assay测定活细胞密度。 IC50值由Calcusyn软件估算。
• 动物实验: SCID小鼠皮下注射1×107 Granta-519 MCL细胞到右后腹侧。当肿瘤达到60-100mm3的体积时，将小鼠随机分配（配对）分为6个试验组，每组12只小鼠：对照组（生理盐水），AT9283（15mg / kg IP Q1D，每周5天） ×3周）组，AT9283（20mg / kg IP Q1D，每周5天×3周）组，多西紫杉醇（10mg / kg IV Q1W×3周）组，AT9283（15mg / kg IP Q1D，5天）一周×3周）+多西紫杉醇（10 mg / kg IV Q1W×3周）组和AT9283（20 mg / kg IP Q1D，每周5天×3周）+多西紫杉醇（10 mg / kg IV Q1W×3周） ）组。通过卡尺测量皮下肿瘤的长度（L）和宽度（W），并且肿瘤体积（TV）计算为：TV =（L×W2）/ 2。在研究结束时处死小鼠，并通过Kaplan-Meier方法分析每个群组的总体存活。
• 参考文献:

  [1]. Howard S, et al. Fragment-Based Discovery of the Pyrazol-4-yl Urea (AT9283), a Multitargeted Kinase Inhibitor with Potent Aurora Kinase Activity. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(2), 379-388.

  [2]. Qi W, et al. AT9283, a novel aurora kinase inhibitor, suppresses tumor growth in aggressive B-cell lymphomas. Int J Cancer. 2012 Jun 15;130(12):2997-3005.

  [3]. Santo L, et al. Antimyeloma activity of a multitargeted kinase inhibitor, AT9283, via potent Aurora kinase and STAT3 inhibition either alone or in combination with lenalidomide. Clin Cancer Res. 2011 May 15;17(10):3259-71

安全

• 海关编码: 2934999090

合成路线

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文献：ASTEX THERAPEUTICS LIMITED Patent: WO2007/77435 A1, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 247-248 ; WO 2007/077435 A1

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文献：Howard, Steven; Berdini, Valerio; Boulstridge, John A.; Carr, Maria G.; Cross, David M.; Curry, Jayne; Devine, Lindsay A.; Early, Theresa R.; Fazal, Lynsey; Gill, Adrian L.; Heathcote, Michelle; Maman, Sarita; Matthews, Julia E.; McMenamin, Rachel L.; Navarro, Eva F.; O'Brien, Michael A.; O'Reilly, Marc; Rees, David C.; Reule, Matthias; Tisi, Dominic; Williams, Glyn; Vinkovic, Mladen; Wyatt, Paul G. Journal of Medicinal Chemistry, 2009 , vol. 52, # 2 p. 379 - 388

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文献：WO2006/70195 A1, ; Page/Page column 184-185 ; WO 2006/070195 A1

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