83435-66-9

• 常用中文名：地拉普利
• 常用英文名：Delapril
• CAS号：83435-66-9
• 分子式：C₂₆H₃₂N₂O₅
• 分子量：452.54
• 相关类别： 原料药 循环系统用药 抗高血压病药
• 发布时间：2018-08-31 19:41:28
• 更新时间：2024-02-01 00:57:43
• Delapril(CV-3317)是一种口服活性血管紧张素I转换酶(ACE)抑制剂。Delapril具有降压活性[1]。

名称

• 中文名: 地拉普利
• 英文名: 2-[2,3-dihydro-1H-inden-2-yl-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]amino]acetic acid
• 英文别名: Delaket (TN); Alindapril; Glycine,N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-(N-(1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-L-alanyl)-,(S); Glycine,N-((1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-L-alanyl-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl); DELAPRIL; Delaprilum [Latin]; Delapril [INN]; Delaprilum

物化性质

• 密度: 1.22g/cm3
• 沸点: 659.7ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₃₂N₂O₅
• 分子量: 452.54
• 闪点: 352.7ºC
• 精确质量: 452.23100
• PSA: 95.94000
• LogP: 3.00050
• 折射率: 1.595
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：125.33

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：368.6

  3、 等张比容（90.2K）：1008.5

  4、 表面张力（dyne/cm）：56.0

  5、 极化率（10-24cm3）：49.68

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.7

  2.氢键供体数量:2

  3.氢键受体数量:6

  4.可旋转化学键数量:12

  5.互变异构体数量:无

  6.拓扑分子极性表面积95.9

  7.重原子数量:33

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:649

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:2

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.性状：无色片状结晶。

  2.熔点（ºC）：166~170

生物活性

• 描述: Delapril(CV-3317)是一种口服活性血管紧张素I转换酶(ACE)抑制剂。Delapril具有降压活性[1]。
• 相关类别:
  研究领域 >> 心血管疾病
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 血管紧张素转换酶(ACE)
• 体内研究: Delapril(5-20mg/kg饮用水喂养) 可减缓胆固醇喂养兔的动脉粥样硬化进展[2] Delapril(1-10mg/kg每日一次,持续 5.周) 在高血压大鼠中表现出自发的抗高血压作用[3] 动物模型：胆固醇喂养的兔子[2]剂量：D5时5 mg/kg,D10时10 mg/kg,D20时20 mg/kg给药：在固定体积(10 ml)的饮用水中喂养结果：病变覆盖的主动脉面积减少。恢复内皮依赖性舒张
• 参考文献:

  [1]. Onoyama K, et al. Pharmacokinetics of a new angiotensin I converting enzyme inhibitor (delapril) in patients with deteriorated kidney function and in normal control subjects. Clin Pharmacol Ther. 1988 Mar;43(3):242-9.

  [2]. Hernandez A,et al. Delapril slows the progression of atherosclerosis and maintains endothelial function in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis. 1998 Mar;137(1):71-6.

  [3]. Inada Y, et al. Antihypertensive action of a non-sulfhydryl angiotensin converting enzyme inhibitor (CV-3317) in various hypertensive models. Jpn J Pharmacol. 1986 Sep;42(1):1-8.

制备

以2-茚满酮为原料，通过5步反应得到。
2-茚满酮(40g)、78g甘氨酸叔丁酯.H3P03络合物(其制备参见Anderson G W，et a1．JACS，1960，82：3359)、150ml水和300ml甲醇混合，在水浴和搅拌下，于15min内分批加入23g NaBH3CN。加毕再搅拌4h。加人400ml 20%磷酸和200ml水稀释后，用500ml氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余的油状物用乙醇-水结晶，得47%无色棱状结晶的化合物(Ⅰ)，收率63%，熔点54-55℃。
21.8g N -苄氧羰基-L-丙氨酸和12.8ml三乙胺溶于200ml四氢呋喃，在-15℃和搅拌下，滴入8.5g氯甲酸乙酯。加毕，再搅拌15min。再在-10℃以下，滴加22g化合物(I)在100ml氯仿。加毕，在室温下继续搅拌1h。将反应液倾入500rnl水。分出的有机层减压浓缩，剩余液溶于300ml乙酸乙酯，依次用lmol/L氢氧化钠(2×50m1)、50ml水、20%磷酸(2×50m1)和50ml水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得35g无色油状的化合物(Ⅱ)，收率87%。
35g化合物(Ⅱ)和7g草酸溶于300ml甲醇，在10%钯-炭(50%湿体积，8.5g)催化下常压还原。滤去催化剂，滤液减压浓缩后加入500ml乙醚。过滤收集析出的无色结晶，得21.8g化合物(Ⅲ)，收率68％，熔点138～141℃, [α]_D²²+20.4°(C=1，甲醇)。
21g化合物(Ⅲ)、4.1g乙酸钠、10ml乙酸、25g 2-氧-4-苯基丁酸乙酯、25g3A分子筛和200ml乙醇混合，在30g Raney Ni的催化下，常压加氢。当氢吸收停止后。分出上层溶液，催化剂用乙醇洗。洗液和上层溶液合并，减压浓缩。剩余物溶于500ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液和水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得淡黄色液体，用硅胶层析，丙酮-苯(1：9)洗脱。收集洗脱出的第二组分，得16.5g化合物(Ⅳ)，收率61%，[α]_D²²-12.6°(C=1，甲醇)。
5g化合物(IV)溶于5ml乙酸，加入20ml 25%溴化氢-乙酸溶液，搅拌10min后，加入300ml乙醚稀释。过滤收集析出的无色结晶，得5g氢溴酸地拉普利，收率95%，熔点180-183℃，[α]_D²²+15.6°(C=1.4，甲醇)。
在搅拌下，将16.2g氢溴酸地拉普利加入500ml乙酸乙酯、33g碳酸氢钠和500ml水所成的溶液。用1mol/L盐酸酸化至Ph=4后，分出乙酸乙酯层，用水洗，无水硫酸镁干燥。然后加入20ml 7mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液，所成溶液减压浓缩。剩余物加人250ml乙醚和250ml石油醚使产生盐酸地拉普利沉淀(11g，收率74%)，用丙酮-lmol/L盐酸重结晶，得无色片状结晶的盐酸地拉普利，熔点166-170℃(分解),[α]_D²²+18.5°(C=1，甲醇)。
上面得到的化合物(I)也可以直接和化合物(V)进行缩合，得到化合物(Ⅳ)，然后再水解，成盐，得盐酸地拉普利。化合物(V)的制备可参照其它血管紧张素转化酶抑制剂的制法。化合物(I)和化合物(V)的缩合进行如下。
0.2g化合物(V)和0.22g化合物(I)溶于。10ml二甲基甲酰胺，在搅拌下滴加0.2gDEPC在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加毕，再加入0.15g三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌1h。用100ml水稀释后，用300ml乙酸乙酯提取。提取液依次用10%磷酸(2×50m1)、20ml 1mol/L氢氧化钠和水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后的油状剩余物用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2：1～1：1)洗脱。得0.22g无色油状的化合物(Ⅳ)，收率68%，[α]_D²²-12.5°(c=0.9，甲醇)。