1038915-64-8

• 常用中文名：尼拉帕利盐酸盐
• 常用英文名：Niraparib hydrochloride
• CAS号：1038915-64-8
• 分子式：C₁₉H₂₁ClN₄O
• 分子量：356.85
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-06-17 11:21:41
• 更新时间：2024-01-02 14:44:17
• MK-4827(Niraparib)盐酸盐是高活性PARP1/PARP2抑制剂，IC50分别为3.8 nM/2.1 nM，在BRCA-1和BRCA-2突变型肿瘤细胞中具有很好的活性，比对PARP3，V-PARP和Tank1的抑制性高330倍以上。

名称

• 中文名: 尼拉帕利盐酸盐
• 英文名: 2-[4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide,hydrochloride
• 中文别名: 苯甲酸尼拉帕利; 尼拉帕尼盐酸盐
• 英文别名: unii-l4jfc1phci; Niraparib hydrochloride; MK-4827; Niraparib; MK-4827 (hydrochloride)

物化性质

• 密度: 1.343 g/cm3
• 沸点: 463.619ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₁ClN₄O
• 分子量: 356.85
• 闪点: 234.188ºC
• PSA: 73.93000
• LogP: 3.80440
• 储存条件: 2-8°C

生物活性

• 描述: Niraparib hydrochloride (MK-4827 hydrochloride) 是一种有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂,IC50 值分别为 3.8 nM 和 2.1 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PARP-2:2.1 nM (IC50)

  PARP-1:3.8 nM (IC50)

  V-PARP:330 nM (IC50)

  TANK-1:570 nM (IC50)

  PARP-3:1300 nM (IC50)

• 体外研究: 在全细胞试验中,Niraparib抑制PARP活性,EC50 = 4nM,EC90 = 45nM。 Niraparib抑制具有突变BRCA-1和BRCA-2的癌细胞的增殖,CC50在10-100nM范围内。 Niraparib显示出优异的PARP 1和2抑制作用,IC50分别为3.8和2.1 nM,并且在全细胞试验中[1]。为了验证Niraparib抑制这些细胞系中的PARP,用1μMNiararib处理A549和H1299细胞不同时间并使用化学发光测定法测量PARP酶活性。结果显示,Niraparib在治疗后15分钟内抑制PARP,在1小时时A549细胞抑制率达到约85％,H1299细胞在1小时达到约55％抑制[2]。
• 体内研究: Niraparib具有良好的耐受性,并且在BRCA-1缺陷型癌症的异种移植模型中作为单一药剂显示出功效。 Niraparib在体内具有良好的耐受性,并且在BRCA-1缺陷型癌症的异种移植模型中显示出作为单一药剂的功效。 Niraparib的特点是大鼠的药代动力学可接受,血浆清除率为28(mL/min)/ kg,分布容积非常高(Vdss = 6.9 L/kg),终末半衰期长(t1/2 = 3.4 h),优良的生物利用度,F = 65％[1]。在两种情况下,Niraparib均可增强p53突变Calu-6肿瘤的放射反应,每天两次给药,单剂量50 mg/kg比25 mg/kg更有效[3]。
• 激酶实验: 在含有25mM Tris，pH 8.0,1mM DTT，1mM精胺，50mM KCl，0.01％Nonidet P-40和1mM MgCl 2的缓冲液中进行酶测定。 PARP反应含有0.1μCi[3H] NAD +（200000 DPM），1.5μMNAD+，150nM生物素化NAD +，1μg/ mL活化小牛胸腺和1-5nM PARP-1。利用基于SPA珠的检测的自身反应在白色96孔板中以50μL体积进行。化合物（例如，Niraparib）在96孔板中以11点连续稀释制备，5μL/孔，在5％DMSO / H 2 O（10x浓缩）中。通过在缓冲液中加入第一个35μL的PARP-1酶并在室温下孵育5分钟然后在10μL的NAD +和DNA底物混合物中开始反应。在室温下3小时后，通过加入50μL链霉抗生物素蛋白-SPA珠（2.5mg / mL，在200mM EDTA，pH8中）终止这些反应。 5分钟后，使用TopCount微孔板闪烁计数器对它们进行计数。 IC50数据由各种底物浓度下的抑制曲线确定[1]。
• 细胞实验: 使用HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit在A549和H1299细胞中分析PARP的抑制。简言之，将细胞用DMSO或1μM镍吡啶处理15,30,60或120分钟，胰蛋白酶消化，并转移至预冷管中。用冰冷的PBS洗涤细胞两次，并重悬于冷的PARP提取缓冲液中。将细胞悬浮液在冰上孵育30分钟，周期性涡旋以破坏细胞膜。离心悬浮液，将上清液转移到冰上预冷的管中。将96孔板的组蛋白包被孔用1X PARP缓冲液再水化，并在室温下孵育30分钟。除去PARP缓冲液，并将通过Bio-Rad蛋白质测定法测定的20μg蛋白质加入每个孔中，然后加入稀释的PARP-HSA酶和1X PARP缓冲液。然后将条带孔在室温下孵育60分钟，用含有0.1％Triton X-100的PBS洗涤两次，然后用PBS洗涤。将稀释的Strep-HRP加入到条带孔中并在室温下孵育60分钟。如前所述再次洗涤孔。将等体积的PeroxyGlow A和B组合并添加到孔中，并使用读板器立即获得化学发光读数[2]。
• 动物实验: 小鼠[3]将雌性裸鼠（Ncr Nu / Nu）随机分配到治疗组，每组由5至8只小鼠组成，当肿瘤直径增大至6.0mm时，此时开始用Niraparib治疗。 Niraparib以25mg / kg的剂量每日两次或50mg / kg每天一次给药21天，或者在肿瘤直径达到8mm的第9天停药。当肿瘤直径达到8.0mm（7.7-8.2mm）时，给予分次局部肿瘤照射（XRT）。使用由两个平行相对的137Cs源组成的小动物辐照器，每天一次连续14天或每天两次将辐射（每个部分2Gy）递送至小鼠的肿瘤腿部连续14天或连续7天，剂量率为5戈瑞/分钟。在照射期间，将未麻醉的小鼠机械固定在夹具中，使得肿瘤在3.0cm直径的辐射场内居中，并且动物的身体避免辐射暴露。在给予Niraparib和放射的那天，在当天的第一次辐射剂量之前1小时施用药物。
• 参考文献:

  [1]. Jones P, et al. Discovery of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): a novel oral poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitor efficacious in BRCA-1 and -2 mutant tumors. J Med Chem. 2009 Nov 26;52(22):7170-85.

  [2]. Bridges KA, et al. Niraparib (MK-4827), a novel poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitor, radiosensitizes human lung and breast cancer cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):5076-86.

  [3]. Wang L, et al. MK-4827, a PARP-1/-2 inhibitor, strongly enhances response of human lung and breast cancer xenografts to radiation. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2113-20.