170729-80-3

• 常用中文名：阿瑞吡坦
• 常用英文名：Aprepitant
• CAS号：170729-80-3
• 分子式：C₂₃H₂₁F₇N₄O₃
• 分子量：534.427
• 相关类别： 原料药 消化系统用药 止吐催吐药
• 发布时间：2018-07-05 13:50:31
• 更新时间：2024-01-02 13:33:57
• Aprepitant (MK-0869) 是选择性和高亲和力的神经激肽1受体拮抗剂,Kd 值为86 pM。

名称

• 中文名: 阿瑞吡坦
• 英文名: Aprepitant
• 中文别名: 阿瑞匹坦; 5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮; 醋胺硝唑
• 英文别名: 5-{[(2R,3S)-2-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorphenyl)morpholin-4-yl]methyl}-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; 3H-1,2,4-triazol-3-one, 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-; 3H-1,2,4-Triazol-3-one, 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-2,4-dihydro-; 3H-1,2,4-Triazol-3-one, 5-(((2R,3S)-2-((1R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl)methyl)-1,2-dihydro-; 5-[{(2R,3S)-2-((1R)-1-3,5-bis(trifluoro-methyl)phenylethoxy)-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl}methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-{[(2R,3S)-2-{(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl}-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; Emend; aprepitant; S1189_Selleck; MK-0869; 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one; MK-869; Emend (TN); 5-{[(2R,3S)-2-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-3-(4-fluorophényl)morpholin-4-yl]méthyl}-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; 5-{[(2R,3S)-2-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; [3H]-Aprepitant; 5-{[(2R,3S)-2-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; L-754030; Fosaprepitant Impurity 8

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 熔点: 75-76 °C(lit.)
• 分子式: C₂₃H₂₁F₇N₄O₃
• 分子量: 534.427
• 精确质量: 534.150208
• PSA: 83.24000
• LogP: 4.23
• 外观性状: 灰白色至淡黄色水晶般的固体
• 折射率: 1.564
• 储存条件: -20°C Freezer
• 水溶解性: 水溶性：不溶；微溶：乙醇
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：115.07

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：353.5

  3、 等张比容（90.2K）：884.1

  4、 表面张力（dyne/cm）：39.0

  5、 极化率（10-24cm3）：45.61

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.2

  2.氢键供体数量:2

  3.氢键受体数量:11

  4.可旋转化学键数量:6

  5.互变异构体数量:5

  6.拓扑分子极性表面积75.2

  7.重原子数量:37

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:810

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:3

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.性状：白色或微白色晶体

  2.溶解性：不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇。

生物活性

• 描述: Aprepitant (MK-0869) 是选择性和高亲和力的神经激肽1受体拮抗剂,Kd 值为86 pM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 神经激肽受体
  信号通路 >> 神经信号通路 >> 神经激肽受体
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  Kd: 86 pM (Neurokinin 1 receptor)[1]

• 体外研究: Aprepitant降低代谢活性,估计IC50值为20μM。 Aprepitant诱导细胞生长抑制和G1细胞周期停滞。 Aprepitant显着诱导Nalm-6细胞凋亡,凋亡通过caspase-3激活介导。 Aprepitant(20μM)诱导p53积累和促凋亡p53靶基因的表达[2]。 Aprepitant(1,5,10μM)以剂量依赖性方式离体抑制来自抑郁和未抑制的HIV阴性个体的MDM中的HIV感染。 Aprepitant的IC90值相当于10μM,IC50值约为5μM[4]。
• 体内研究: Aprepitant可预防B. burgdorferi体内NHP感染诱导的NK-1R表达增加。 Aprepitant治疗可预防B. burgdorferi诱导的NHP脑脊液中CCL2蛋白水平的增加。 Aprepitant治疗可预防B. burgdorferi诱导的NHP背根神经节中CCL2和CXCL13 mRNA表达的增加,防止B. burgdorferi诱导的脊髓中CCL2,CXCL13,IL-17A和IL-6 mRNA表达的增加。 NHP中。阿瑞匹坦治疗减弱了B. burgdorferi感染引起的星形胶质细胞活性/数量的减少[1]。阿瑞匹坦(10mg/kg,ip)显着减弱小鼠中AMPH和可卡因产生的CPP表达和运动激活。相反,阿瑞匹坦显着增强吗啡产生的CPP的表达,同时显着抑制吗啡调节的小鼠的运动活性。 Aprepitant不会诱导显着的CPP或条件性位置厌恶或运动激活或抑制[3]。与未处理的对照相比,阿瑞吡坦(125mg /天,口服)导致病毒RNA的血浆水平降低1个对数[4]。
• 细胞实验: 通过活细胞摄取噻唑基蓝四唑溴（MTT）来评估阿瑞吡坦对Nalm-6细胞代谢活性的抑制作用。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种到96孔板上。在用5,10,15,20和30μM的阿瑞匹坦处理24,36和48小时后，将细胞进一步与100μLMTT（0.5mg / mL）在37℃温育3小时。未处理的细胞被定义为对照组。在用100μLDMSO溶解沉淀的甲+后，用ELISA读数器在578nm的波长下测量光密度测定。
• 动物实验: 将15只恒河猴麻醉并用1×108活螺旋体鞘内接种到小脑延髓池中，而5只恒河猴未感染，并在取出等量的CSF后接受1mL RPMI 1640培养基。通过来自至少尸检组织样品的阳性培养证实了体内B.burgdorferi感染的建立。研究第一组动物2周，包括两只对照动物（其中一只用阿瑞匹坦治疗），两只感染和未治疗的动物，和两只用阿瑞匹坦治疗的感染动物。研究第二组动物4周，包括3只对照动物（其中一只用阿瑞匹坦治疗），5只感染和未治疗的动物，和4只用阿瑞匹坦治疗的感染动物。动物每天接受平均剂量的阿瑞匹坦每天28±6mg / kg，并且在接种前2天开始药物治疗。这些剂量与NHP中所选药物的标准兽医方案一致，并且研究的4周持续时间排除了在伯氏疏螺旋体感染后8周发生的神经病理学的发展。
• 参考文献:

  [1]. Martinez AN, et al. Aprepitant limits in vivo neuroinflammatory responses in a rhesus model of Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflammation. 2017 Feb 15;14(1):37.

  [2]. Bayati S, et al. Inhibition of tachykinin NK1 receptor using aprepitant induces apoptotic cell death and G1 arrest through Akt/p53 axis in pre-B acute lymphoblastic leukemia cells. Eur J Pharmacol. 2016 Nov 15;791:274-283.

  [3]. Mannangatti P, et al. Differential effects of aprepitant, a clinically used neurokinin-1 receptor antagonist on the expression of conditioned psychostimulant versus opioid reward. Psychopharmacology (Berl). 2017 Feb;234(4):695-705.

  [4]. Barrett JS, et al. Pharmacologic rationale for the NK1R antagonist, aprepitant as adjunctive therapy in HIV. J Transl Med. 2016 May 26;14(1):148.

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H319
• 警示性声明: P305 + P351 + P338
• 危害码 (欧洲): Xn,Xi
• 风险声明 (欧洲): R20/21/22:Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed . R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .
• 安全声明 (欧洲): S26-S36
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 3

合成路线

上下游产品

上游产品  8
252742-72-6 171338-27-5 368-63-8 1349902-81-3
30071-93-3 110843-90-8 104-63-2 287930-73-8
下游产品  0

制备

2-(R)-[1-(R)-[3,5-双(四氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(R)樟脑磺酸盐和碳酸钾溶于二甲基甲
酰胺，在22℃加入3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的二甲基甲酰胺溶液，搅拌，加入水，用冰浴冷却。过滤收集结晶，水洗，干燥，得阿瑞吡坦。