612487-72-6

• 常用中文名：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈
• 常用英文名：AZD1080
• CAS号：612487-72-6
• 分子式：C₁₉H₁₈N₄O₂
• 分子量：334.372
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR) GSK-3 抑制剂
• 发布时间：2018-12-25 17:50:21
• 更新时间：2024-01-02 09:23:22
• AZD1080 是一种有效的选择性 GSK3 抑制剂。AZD1080 抑制重组人 GSK3α 和 GSK3β,pKi (IC50) 分别为 8.2 (6.9 nM) 和 7.5 (31 nM)。

名称

• 中文名: 2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈
• 英文名: 3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyridin-2-ylidene]-2-oxo-1H-indole-5-carbonitrile
• 英文别名: 1H-Indole-5-carbonitrile, 2-hydroxy-3-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-; 2-Hydroxy-3-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-1H-indole-5-carbonitrile; 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-5-carbonitrile; 1H-INDOLE-5-CARBONITRILE,2-HYDROXY-3-[5-(4-MORPHOLINYLMETHYL)-2-PYRIDINYL]; Kinome_2945; AZD1080

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 594.0±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₁₈N₄O₂
• 分子量: 334.372
• 闪点: 313.0±30.1 °C
• 精确质量: 334.142975
• PSA: 85.17000
• LogP: 1.36
• 蒸汽压: 0.0±1.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.716
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: AZD1080 是一种有效的选择性 GSK3 抑制剂。AZD1080 抑制重组人 GSK3α 和 GSK3β,pKi (IC50) 分别为 8.2 (6.9 nM) 和 7.5 (31 nM)。
• 相关类别:
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> GSK-3
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GSK-3
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  GSK-3α:8.2 (pKi)

  GSK-3β:7.5 (pKi)

  cdk5:6.4 (pKi)

  cdk2:5.9 (pKi)

  cdk1:5.7 (pKi)

• 体外研究: AZD1080显示对cdk2的选择性(pKi = 5.9; 1150nM; 37倍),cdk5(pKi = 6.4; 429nM; 14倍),cdk1(pKi = 5.7; 1980nM; 64倍)和Erk2(pKi < 5;>10μM;> 323倍)。还评估了AZD1080(10μM)的泛激酶选择性,并且相对于23种激酶以及MDS Pharma筛选中的65种不同受体,酶和离子通道显示出良好的总选择性(在10μMAZD1080下<50％效应)。对于AZD1080(IC50 = 324nM)和非选择性参考GSK3抑制剂LiCl(IC50 = 1.5mM)观察到浓度依赖性tau磷酸化抑制,表明AZD1080比LiCl强几个数量级[1]。
• 体内研究: 口服给药后血液中的药代动力学分析显示AZD1080在大鼠(15-24％)中具有良好的口服生物利用度,半衰期为7.1小时,使得AZD1080对于进一步的体内测试具有吸引力。 AZD1080以4或15μmol/ kg的亚慢性(3天)口服治疗显着阻断了MK-801诱导的记忆缺陷(AZD1080与MK-801,4μmol/ kg时p <0.05,15μmol时p <0.01)/kg)在小鼠中提出了这样的假设,即可能需要更长时间的治疗以使突触发挥有效功能[1]。
• 激酶实验: 使用闪烁亲近测定和动力学分析测定GSK3β，Cdk2和Cdk5 Ki。对GSK3β测定进行GSK3α测定。用于计算GSKα的Ki值的ATP的KM值为10μM。进行Cdk1的抑制。用于计算Ki值的ATP的KM值为51μM。使用Ser / Thr激酶SPA试剂盒，p42 MAPK激酶（20U /孔）和生物素化的MBP测定Erk2活性。用于计算Ki值的ATP的KM值为71μM[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用总共161只雄性C57BL / 6小鼠，8-12周龄。将动物保持在常规壳体中（每笼3-5只小鼠）并随意喂食标准啮齿动物咀嚼物和自来水。通常在每个实验组中包括9-12只小鼠，在卫星组中包括2-4只小鼠（用于测定血浆和脑中的化合物暴露，见下文）。 AZD1080（4.0或15μmol/ kg）或载体（含0.5％抗坏血酸，0.01％EDTA，pH2.0的水）通过口服强饲法（10mL / kg）急性或间歇性（每天两次）给药3天。在用AZD1080最终施用后1.5,3或5小时进行训练试验。为了破坏学习，在训练试验前30分钟，小鼠接受皮下施用MK-801（0.1或0.15mg / kg;（+） - MK.801马来酸氢盐）或载体（盐水）。大鼠[1]使用总共71只成年雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300g）。通过口服强饲法（给药体积5mL / kg）给大鼠接受急性剂量的AZD1080（1,3或10μmol/ kg）或载体（含0.5％抗坏血酸的水，0.01％EDTA，pH2.0）。在给药后1,2,3,6或24小时，麻醉大鼠，并将来自腹主动脉的血液在肝素微量管中取样。从血液样品中分离外周血单核细胞（PBMC）。获得单独的血液样品用于血浆处理和随后的生物分析。
• 参考文献:

  [1]. Georgievska B, et al. AZD1080, a novel GSK3 inhibitor, rescues synaptic plasticity deficits in rodent brain and exhibits peripheral target engagement in humans. J Neurochem. 2013 May;125(3):446-56.

合成路线

612488-09-2 557-21-1 ~73% 612487-72-6

文献：ASTRAZENECA AB Patent: WO2007/89193 A1, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 23-24 ; WO 2007/089193 A1

1073614-10-4 ~81% 612487-72-6

文献：ASTRAZENECA AB Patent: WO2008/130312 A1, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 37 ; WO 2008/130312 A1

1073614-09-1 ~48% 612487-72-6

文献：ASTRAZENECA AB Patent: WO2008/130312 A1, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 36 ; WO 2008/130312 A1

311774-34-2 ~6% 612487-72-6

文献：ASTRAZENECA AB Patent: WO2003/82853 A1, 2003 ; Location in patent: Page/Page column 59 ; WO 03/082853 A1

557-21-1 612488-09-2 ~% 612487-72-6

文献：Ryberg, Per Organic Process Research and Development, 2008 , vol. 12, # 3 p. 540 - 543

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