1095565-81-3

• 常用中文名：AMG-221
• 常用英文名：AMG-221
• CAS号：1095565-81-3
• 分子式：C₁₄H₂₂N₂OS
• 分子量：266.40200
• 相关类别： 研究领域 代谢疾病
• 发布时间：2017-12-18 18:40:09
• 更新时间：2024-01-03 15:34:59
• AMG-221是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂,在体外生物化学闪烁邻近试验(SPA)中Ki为12.8 nM,在基于细胞的试验中IC50为10.1 nM[1][2]。AMG-221可用于2型糖尿病的研究[3]。

名称

• 英文名: (5S)-2-[[(1R,3S,4S)-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]amino]-5-methyl-5-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-one
• 英文别名: 5S-2-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one; UNII-2T929W7AG8; 4(5H)-Thiazolone,2-((1S,2S,4R)-bicyclo(2.2.1)hept-2-ylamino)-5-methyl-5-(1-methylethyl)-,(5S); AMG 221; (S)-2-((1S,2S,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one

物化性质

• 分子式: C₁₄H₂₂N₂OS
• 分子量: 266.40200
• 精确质量: 266.14500
• PSA: 70.25000
• LogP: 3.08460

生物活性

• 描述: AMG-221是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂,在体外生物化学闪烁邻近试验(SPA)中Ki为12.8 nM,在基于细胞的试验中IC50为10.1 nM[1][2]。AMG-221可用于2型糖尿病的研究[3]。
• 相关类别:
  信号通路 >> 其他 >> 其他
  研究领域 >> 代谢疾病
• 体外研究: AMG-221显示出对11β-HSD2、17β-HSD1和糖皮质激素受体(GR)的选择性(所有分析的IC50值均>10μM)[2]。
• 体内研究: AMG-221(25或50 mg/kg；b.i.d.口服灌胃)抑制DIO小鼠体内11β-HSD1活性。研究结束时,与溶媒组相比,喂食组的血糖在统计学上显著降低。在第14天和禁食12小时后,与溶媒组相比,AMG-221治疗组的糖耐量略有改善[2]。分别以5、15和50 mg/kg的剂量灌胃AMG-221后4小时,腹股沟脂肪中11β-HSD1活性分别被抑制33%、55%和47%。8小时时,5 mg/kg组腹股沟脂肪中的11β-HSD1活性已恢复到正常水平(∼10%的抑制率)接近于用溶媒处理的对照动物的抑制率,但在15和50 mg/kg组中仍有显著抑制(分别为36%和39%)[2]。AMG-221在小鼠、大鼠和狗体内具有良好的生物利用度。然而,猴子体内的生物利用度较低[2]。口服给药(10 mg/kg)后,AMG-221表现出中等的口服生物利用度(雄性CD1小鼠31%)[3]。AMG-221在静脉注射(2 mg/kg)后,由于高血浆清除率(3.31 L/h/kg)和大量分布(0.9 L/kg),表现出终末消除半衰期(雄性CD1小鼠3.32 h)[3]。动物模型：饮食诱导肥胖(DIO)小鼠[2]剂量：25或50 mg/kg(在0.1%吐温-80和0.5%羧甲基纤维素水溶液中制备)给药：口服灌胃；每天两次,持续13天或14天结果：与溶媒对照组相比,所有治疗组在第13天的胰岛素水平均有统计学显著下降。
• 参考文献:

  [1]. Seb Caille, et al. Two asymmetric syntheses of AMG 221, an inhibitor of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1.J Org Chem. 2009 May 15;74(10):3833-42.

  [2]. Murielle M Véniant, et al. Discovery of a potent, orally active 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for clinical study: identification of (S)-2-((1S,2S,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one (AMG 221). J Med Chem. 2010 Jun 10;53(11):4481-7.

  [3]. Aiwen Li, et al. Synthesis and Evaluation of the Metabolites of AMG 221, a Clinical Candidate for the Treatment of Type 2 Diabetes. ACS Med Chem Lett. 2011 Sep 13;2(11):824-7.

合成路线

75-30-9 870708-58-0 ~68% 1095565-81-3

文献：AMGEN INC. Patent: WO2009/2445 A1, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 44-45 ; WO 2009/002445 A1

870708-65-9 3639-20-1 ~% 1095565-81-3 1155174-34-7

文献：AMGEN INC.; CAILLE, Seb; CUI, Sheng; WANG, Silas; FAUL, Margaret Patent: WO2010/14586 A1, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 24-25 ; WO 2010/014586 A1

75-30-9 870708-58-0 ~% 1095565-81-3 1155174-34-7

文献：Frizzle, Matthew J.; Nani, Roger R.; Martinelli, Michael J.; Moniz, George A. Tetrahedron Letters, 2011 , vol. 52, # 43 p. 5613 - 5616

1095565-87-9 ~92% 1095565-81-3

文献：AMGEN INC.; MONIZ, George A.; FRIZZLE, Matthew J.; BERNARD, Charles; MARTINELLI, Michael; FAUL, Margaret; LARROW, Jay; HANSEN, Karl B.; KLINGENSMITH, Liane Patent: WO2010/8729 A2, 2010 ; Location in patent: Page/Page column 45-46 ; WO 2010/008729 A2

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