630420-16-5

• 常用中文名：阿那匹韦
• 常用英文名：Asunaprevir
• CAS号：630420-16-5
• 分子式：C₃₅H₄₆ClN₅O₉S
• 分子量：748.286
• 相关类别： 原料药 人工合成抗感染类药 抗病毒类药
• 发布时间：2018-07-09 07:04:19
• 更新时间：2024-01-07 16:11:34
• Asunaprevir 是一种有效的 hepatitis C virus (HCV) NS3 protease 抑制剂,IC50 值为 0.2 nM-3.5 nM。

名称

• 中文名: 阿那匹韦
• 英文名: tert-butyl N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-(7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy-2-[[(1R,2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• 英文别名: Asunaprevir (JAN/USAN); 1,1-dimethylethyl [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1R,2S)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate; tert-butyl (S)-1-((2S,4R)-4-(7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-((1R,2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-vinylcyclopropylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate; 3-Methyl-N-{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}-L-valyl-(4R)-4-[(7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-N-{(1R,2S)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-vinylcyclopropyl}-L-prolinamide; Cyclopropanecarboxamide, N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-, (1R,2S)-; UNII-S9X0KRJ00S; CS-0674; L-Prolinamide, N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-4-[(7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-N-[(1R,2S)-1-[[(cyclopropylsulfonyl)amino]carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-, (4R)-; Asunaprevir; N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₃₅H₄₆ClN₅O₉S
• 分子量: 748.286
• 精确质量: 747.270447
• PSA: 201.18000
• LogP: 4.02
• 折射率: 1.616
• 储存条件: 2-8°C

生物活性

• 描述: Asunaprevir 是一种有效的 hepatitis C virus (HCV) NS3 protease 抑制剂,IC50 值为 0.2 nM-3.5 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶
  信号通路 >> 抗感染 >> HCV
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  IC50: 0.2 nM-3.5 nM (HCV NS3 protease)

• 体外研究: 在多个实验中,当用DCV和Asunaprevir的组合处理细胞时,抗性集落的群体显着减少[1]。 Asunaprevir(ASV)抑制基因型1a(H77株)和基因型1b(J4L6S株)的NS3蛋白水解活性,IC50分别为0.7和0.3 nM。 ASV对编码代表基因型1a,1b和4a的NS3蛋白酶结构域的复制子的EC50范围为1.2至4.0nM [2]。将复制子细胞保持在选择压力下,使用asunaprevir,浓度为EC50值的10倍和30倍(分别为50或150nM终浓度)。对于基因型1b抗性选择,复制子细胞在asunaprevir存在下维持EC50值的10或30倍(分别为30或90nM终浓度)[3]。 Asunaprevir以200至600毫克的单剂量或多剂量每日两次给药,通常耐受性良好,慢性感染基因1型HCV的受试者的HCV RNA水平迅速大幅下降[4]。
• 体内研究: Asunaprevir(ASV,3-15mg/kg,po)在几种动物物种中显示出嗜肝性处置(肝脏与血浆之比在物种间的40-359倍)。给药后24小时,所有受试物种的肝脏暴露均高于HCV基因型-1复制子观察到的抑制剂EC50 [110]。
• 细胞实验: 通过将细胞（3,000至10,000个细胞/孔）与连续稀释的测试化合物或DMSO孵育5天（MT-2细胞）或4天（所有其他细胞类型）来确定细胞毒性。使用针对MT-2的MTS测定或针对HEK-293，HuH-7，HepG2和MRC5细胞的细胞 - 滴度蓝试剂测定来定量细胞活力，并计算50％细胞毒性浓度（CC50）。对于HCV和BVDV复制子测定，从后来用于确定EC 50的相同孔中测定CC 50。
• 动物实验: 小鼠（每组n = 9;快速过夜）通过口服强饲法（5mg / kg; PEG-400-乙醇载体，9：1）接受Asunaprevir（ASV）。在给药后0.25,0.5,1,3,6,8和24小时通过眼眶后出血获得血样（~0.2mL）。在每组中，三只动物在0.25,3和24小时放血，三只在0.5和6小时放血，三只在1和8小时放血，产生复合药代动力学曲线。在末端采样点也从小鼠中取出肝脏和大脑。大鼠（每组n = 3;快速过夜）通过口服管饲（3,5,10和15mg / kg）在PEG-400-乙醇（9：1）中接受ASV（无定形游离酸）。预先给药（0小时）和给药后0.25,0.5,0.75,1,2,4,6,8,24和48小时从颈静脉获得系列血液样品（~0.3mL）。为了评估组织暴露，给大鼠口服施用ASV（5或15mg / kg，与上述相同的载体），并且从0.17,0.5,1,2,4获得来自两只大鼠/组的血液，肝脏和心脏样品，给药后6,8,24,48和72小时。
• 参考文献:

  [1]. Pelosi LA, et al. Effect on HCV Replication by Combinations of Direct Acting Antivirals Including NS5A Inhibitor Daclatasvir.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jul 30.

  [2]. McPhee F, et al. Preclinical Profile and Characterization of the Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitor Asunaprevir (BMS-650032).Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug 6.

  [3]. McPhee F, et al. Resistance analysis of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jul;56(7):3670-81.

  [4]. Pasquinelli C, et al. Single- and multiple-ascending-dose studies of the NS3 protease inhibitor asunaprevir in subjects with or without chronic hepatitis C. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Apr;56(4):1838-44.

合成路线

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