81846-19-7

• 常用中文名：曲前列尼尔
• 常用英文名：Treprostinil
• CAS号：81846-19-7
• 分子式：C₂₃H₃₄O₅
• 分子量：390.51
• 相关类别： 原料药 激素及调节内分泌功能类药 前列腺素类药
• 发布时间：2018-03-15 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 15:13:37
• Treprostinil sodium是高效的DP1和EP2激动剂,其EC50值分别为0.6±0.1和6.2±1.2 nM。

名称

• 中文名: 瑞莫杜林
• 英文名: treprostinil
• 中文别名: 曲前列环素; 曲前列尼尔
• 英文别名: Remodulin; 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid; treprostinol; Uniprost; LRX-15; Acetic acid, 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy]-; 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-((S)-3-hydroxyoctyl)-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yloxy)acetic acid; ({(1R,2R,3aS,9aS)-2-Hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yl}oxy)acetic acid; UNII-RUM6K67ESG; 15AU81; Treprostinil; [(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-((3S)-3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cylopent[b]naphthalen-5-yl]oxy]acetate; acetic acid, [[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy]-; [14C]-Treprostinil; Tyvaso

物化性质

• 密度: 1.158g/cm3
• 沸点: 587.1ºC at 760mmHg
• 熔点: 121-123°
• 分子式: C₂₃H₃₄O₅
• 分子量: 390.51
• 闪点: 199.3ºC
• PSA: 89.82000
• LogP: 2.24850
• 折射率: 1.553
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: Treprostinil sodium是高效的DP1和EP2激动剂,其EC50值分别为0.6±0.1和6.2±1.2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 前列腺素受体
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  DP/DP1 Receptor:0.6 nM (EC50)

  IP Receptor:1.9 nM (EC50)

  EP2 Receptor:6.2 nM (EC50)

  EP3 Receptor:68.9 nM (EC50)

  EP4 Receptor:181 nM (EC50)

  EP1 Receptor:285 nM (EC50)

  TP Receptor:919 nM (EC50)

  EP2 Receptor:3.6 nM (Ki)

  EP1 Receptor:212 nM (Ki)

  EP4 Receptor:826 nM (Ki)

  EP3 Receptor:2505 nM (Ki)

  DP/DP1 Receptor:4.4 nM (Ki)

  IP Receptor:32.1 nM (Ki)

  FP Receptor:4680 nM (Ki)

• 体外研究: 曲前列环素对DP1,EP2和IP受体具有高亲和力(分别为Ki = 4.4,3.6和32nM),对EP1和EP4受体的亲和力低,对EP3,FP和TP受体的亲和力甚至更低。与曲前列环素一样,IP,DP1和EP2受体的激活均可导致人肺动脉的血管舒张[1]。前列环素抑制培养的内皮细胞集落形成细胞的活力。来自曲前列素预处理的间充质干细胞的条件培养基刺激内皮细胞集落形成细胞增殖[5]。
• 体内研究: 吸入曲前列素钠(一种前列环素类似物)是最近获得FDA批准用于治疗致命性孤儿疾病的药物：肺动脉高压(PAH)[2]。与安慰剂相比,曲前列环素可保留窦状内皮细胞衬里并减少移植后早期的血小板沉积。安慰剂组的肝组织血流明显受损,而曲前列环素维持血流量与正常水平相似[3]。前列腺素治疗显着增加内皮细胞集落形成细胞与间充质干细胞在裸鼠移植的基质胶中的血管形成能力。在间充质干细胞中沉默VEGF-A基因也会阻断曲前列环素的促血管生成作用[4]。曲前列环素在提高小鼠和人类造血干细胞和祖细胞中的细胞内cAMP水平方面最有效[5]。与常氧小鼠相比,用曲前列环素治疗显着减少细胞募集。曲前列环素还可降低右心室收缩压并略微减少血管重塑,但无法逆转右心室肥厚[6]。
• 细胞实验: 将人或鼠造血干细胞和祖细胞在载体或10μM曲前列环素和30μM毛喉素的组合存在下于37℃温育1小时和24小时。用磷酸盐缓冲盐水在4℃洗涤后，用凋亡试剂盒对细胞进行外化磷脂酰丝氨酸染色[5]。
• 动物实验: 大鼠[3]在该研究中使用体重200-300g的雄性Lewis大鼠。供体动物在肝切除术前24小时接受曲前列环素或安慰剂，并且相应的受体动物接受相似的治疗直至处死时间。外科医生对治疗不知情。在移植后1,3,6,24和48小时处死受体以检查IRI后的早期事件。曲前列环素（100ng / kg / min）或安慰剂通过Alzet植入式渗透泵皮下施用。选择该剂量以达到5-20ng / mL范围内的稳态血浆浓度[3]。小鼠[6]将骨髓移植（BMT）小鼠分成五组，每组由6至10只小鼠组成。一组小鼠在常压室中暴露于缺氧（10％吸入氧气分数），而动物的第二组（对照BMT）置于具有正常氧气环境（21％吸入O2分数）的常氧室中28天。假手术组小鼠接受盐水治疗，而另外两组小鼠接受不同剂量水平（14 ng / kg和70 ng / kg / min）的曲前列环素输注，并暴露于缺氧4周。相比之下，PAH治疗中的人类输注率为10至60 ng / kg / min [6]。
• 参考文献:

  [1]. Whittle BJ, et al. Binding and activity of the prostacyclin receptor (IP) agonists, treprostinil and iloprost, at human prostanoid receptors: treprostinil is a potent DP1 and EP2 agonist. Biochem Pharmacol. 2012 Jul 1;84(1):68-75.

  [2]. Ferrantino M, et al. Inhaled treprostinil sodium for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Pharmacother. 2011 Nov;12(16):2583-93.

  [3]. Ghonem N, et al. Treprostinil, a prostacyclin analog, ameliorates ischemia-reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2508-16.

  [4]. Smadja DM, et al. Treprostinil indirectly regulates endothelial colony forming cell angiogenic properties by increasing VEGF-A produced by mesenchymal stem cells. Thromb Haemost. 2015 Oct;114(4):735-47.

  [5]. Kazemi Z, et al. Repurposing Treprostinil for Enhancing Hematopoietic Progenitor Cell Transplantation. Mol Pharmacol. 2016 Jun;89(6):630-44.

  [6]. Nikam VS, et al. Treprostinil inhibits the recruitment of bone marrow-derived circulating fibrocytes in chronic hypoxic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2010 Dec;36(6):1302-14.

合成路线