467214-21-7

• 常用中文名：阿螺旋霉素盐酸盐
• 常用英文名：17-DMAG (Alvespimycin) HCl
• CAS号：467214-21-7
• 分子式：C₃₂H₄₉ClN₄O₈
• 分子量：653.20600
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling) HSP e.g. HSP90 抑制剂
• 发布时间：2018-09-18 07:39:47
• 更新时间：2024-01-05 12:23:51
• Alvespimycin hydrochloride 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,结合到 Hsp90,EC50 为 62±29 nM。

名称

• 中文名: 阿螺旋霉素盐酸盐
• 英文名: [(3R,5S,6R,7S,8E,10S,11S,12Z,14E)-21-[2-(dimethylamino)ethylamino]-6-hydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate,hydrochloride
• 英文别名: 17-N,N-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxy-geldanamycin,HCl; 17DMAG; 17-DMAG (Alvespimycin) HCl; Alvespimycin hydrochloride; Alvespimycin hydrochloride (USAN); Alvespimycin HCl; 17-Desmethoxy-17-N,N-dimethylaminoethylamino-geldanamycin,HCl; Alvespimycin (hydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₃₂H₄₉ClN₄O₈
• 分子量: 653.20600
• 精确质量: 652.32400
• PSA: 174.00000
• LogP: 3.89580
• 储存条件: Store at -20

生物活性

• 描述: Alvespimycin hydrochloride 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,结合到 Hsp90,EC50 为 62±29 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HSP
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HSP
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HSP90:62 nM (EC50)

  GRP94:65 nM (EC50)

• 体外研究: Alvespimycin(17-DMAG)盐酸盐抑制过表达Hsp90客户蛋白Her2的人癌细胞系SKBR3和SKOV3的生长,并导致Her2的下调以及Hsp70的诱导与Hsp90抑制一致,用于EC2降解Her2在SKBR3和SKOV3细胞中分别为8±4nM和46±24nM;对于Hsp70诱导,在SKBR3和SKOV3细胞中EC50分别为4±2 nM和14±7 nM [1]。与载体对照相比,17-DMAG在50nM至500nM的浓度下发挥剂量依赖性细胞凋亡(在24小时和48小时时间点平均P <0.001),其代表药理学可达到的剂量。与许多其他药物相似,17-DMAG还显示慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞的时间依赖性细胞凋亡(P <0.001,在所有剂量中平均),延长暴露24至48小时。此外,17-DMAG治疗24和48小时后比17-AAG更有效[2]。
• 体内研究: 在0,50,100和200mg/kg二棕榈酰基-根赤霉素或0,5,10和20mg/kg 17-DMAG的情况下,在开始每四天腹膜内注射一个月之前使肿瘤生长两个月。尽管样品异质性,HSP90抑制剂处理的动物具有显着低于载体对照处理的动物的肿瘤体积。已显示HSP90抑制剂在胃肠癌的动物模型中引起肝毒性。然而,使用dipalmitoyl-radicicol时肿瘤大小的减少在100 mg/kg时具有统计学意义,而10或20 mg/kg的17-DMAG引起肿瘤大小的显着减少[3]。
• 细胞实验: 进行MTT测定以确定细胞毒性。将来自CLL患者的总共1×106个CD19选择的B细胞在17-DMAG，17-AAG或载体中孵育24或48小时。然后加入MTT试剂，并在分光光度测量之前将板再温育24小时。通过用膜联蛋白V-荧光素异硫氰酸酯和碘化丙啶（PI）染色来测定细胞凋亡。暴露于药物后，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，并在1倍结合缓冲液中染色。使用Beckman-Coulter模型EPICS XL细胞计通过流式细胞术评估细胞死亡。使用System II软件包分析数据。每个样品计数总共10000个细胞。通过用亲脂性阳离子染料JC-1染色和通过流式细胞术分析来评估线粒体膜电位变化[2]。
• 动物实验: 小鼠[3]使用年轻雄性CB-17 / IcrHsd-Prkdc-SCID小鼠。通过在胶原溶液中每个移植物混合1×105BPH1细胞和2.5×105CAF制备重组异种移植物，使其凝胶化，用培养基覆盖并培养过夜。允许肿瘤形成超过8周，然后通过腹膜内注射用三种不同剂量的二棕榈酰 - 根赤壳素（50,100和200mg / kg）和17-DMAG（5,10和20mg / kg）治疗4周。每四天在芝麻油中加入化合物。总共12周后，处死小鼠，切除肾脏，将移植物切成两半并拍照，然后进行组织学处理。测量移植物尺寸并使用该公式计算得到的肿瘤体积;体积=宽×长×深度×π/ 6。该公式代表了评估肿瘤体积的保守方法，因为它与较小的非侵入性肿瘤相比，低估了大量侵袭性肿瘤的体积。将切除的移植物固定在10％福尔马林中，包埋在石蜡中并加工用于免疫组织化学。
• 参考文献:

  [1]. Ge J, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of hydroquinone derivatives of 17-amino-17-demethoxygeldanamycin as potent, water-soluble inhibitors of Hsp90. J Med Chem. 2006 Jul 27;49(15):4606-15.

  [2]. Hertlein E, et al. 17-DMAG targets the nuclear factor-kappaB family of proteins to induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia: clinical implications of HSP90 inhibition. Blood. 2010 Jul 8;116(1):45-53.

  [3]. Henke A, et al. Reduced Contractility and Motility of Prostatic Cancer-Associated Fibroblasts after Inhibition of Heat Shock Protein 90. Cancers (Basel). 2016 Aug 24;8(9). pii: E77.