755038-65-4

• 常用中文名：伏拉塞替
• 常用英文名：Volasertib (BI 6727)
• CAS号：755038-65-4
• 分子式：C₃₄H₅₀N₈O₃
• 分子量：618.813
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) PLK 抑制剂
• 发布时间：2016-06-29 03:50:08
• 更新时间：2024-01-02 12:43:55
• Volasertib 是一种高效的 Polo-like 激酶 1 (PLK1) 抑制剂,IC50 值为 0.87 nM,同时能够抑制 PLK2 和 PLK3,IC50 值分别为 5 和 56 nM。

名称

• 中文名: N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-异丙基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺
• 英文名: BI6727
• 中文别名: 伏拉塞替
• 英文别名: BI6727; BI 6727; Benzamide, N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7R)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-; Volasertib; N-{trans-4-[4-(Cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl}-4-{[(7R)-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-pteridinyl]amino}-3-methoxybenzamide; N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]-4-[[(7R)-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-8-propan-2-yl-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxybenzamide

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₃₄H₅₀N₈O₃
• 分子量: 618.813
• 精确质量: 618.400574
• PSA: 109.66000
• LogP: 2.44
• 折射率: 1.631
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Volasertib 是一种高效的 Polo-like 激酶 1 (PLK1) 抑制剂,IC50 值为 0.87 nM,同时能够抑制 PLK2 和 PLK3,IC50 值分别为 5 和 56 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PLK1:0.87 nM (IC50)

  PLK2:5 nM (IC50)

  PLK3:56 nM (IC50)

• 体外研究: Volasertib对HeLa和Caski细胞有效,IC50值分别为0.02μM和2.02μM。 Volasertib(0.03μM)诱导宫颈癌细胞G2/M期细胞周期停滞。 Volasertib(0.003-0.03μM)诱导HeLa细胞凋亡,Volasertib(0.3-3μM)导致Caski细胞凋亡。 Volasertib(1,3μM或0.01,0.03μM)以剂量依赖的方式增加Caski和HeLa细胞中DHE的荧光强度[1]。 Volasertib显示出对所有40种细胞系增殖的抑制活性,平均半最大生长抑制浓度为313 nM(范围：4-5000 nM)[2]。 Volasertib抑制来自各种癌组织的多种细胞系的增殖,包括结肠癌(HCT 116,EC50 = 23 nM)和肺(NCI-H460,EC50 = 21 nM),黑素瘤(BRO,EC50 = 11 nM),和造血系统癌症(GRANTA-519,EC50 = 15nM; HL-60,EC50 = 32nM; THP-1,EC50 = 36nM和Raji,EC50 = 37nM),EC50值为11至37nM。 Volasertib(100 nM)引起G2-M阻滞并诱导NCI-H460细胞凋亡[3]。
• 体内研究: Volasertib(15 mg/kg,ip)可增强顺铂的活性,抑制裸鼠宫颈癌细胞的异种移植肿瘤生长[1]。 Volasertib(70mg/kg,每周一次po或10mg/kg,每日口服)显着延迟非小细胞肺癌异种移植模型中的肿瘤生长。此外,Volasertib(15 mg/kg,iv)显着抑制肿瘤生长并且耐受性良好[3]。
• 激酶实验: Plk1，Plk2和Plk3的酶活性测定在连续稀释的抑制剂存在下进行，使用20ng重组激酶和10μg来自牛乳的酪蛋白作为底物。激酶反应最终体积为60μL，在30°C下进行45分钟[15 mM MgCl2,25 mM MOPS（pH 7.0），1 mM DTT，1％DMSO，7.5μMATP，0.3μCiγ-32P-ATP ]。加入125μL冰冷的5％TCA终止反应。将沉淀物转移至MultiScreen混合酯纤维素滤板后，用1％TCA洗涤板并用放射性法定量。剂量 - 反应曲线用于计算IC 50值。为了建立激酶选择性谱，通过合同研究组织进行额外的激酶测定，或者从商业来源购买试剂，并且根据供应商的说明进行测定。在测定设计中包括适当的阳性和阴性对照。
• 细胞实验: 首先将细胞以每孔5000个细胞的密度接种到96孔板中，并与药物在三个平行孔中孵育72小时。然后将MTT加入到每个孔中，终浓度为0.5mg / mL。在温育4小时后，将甲crystals晶体溶解在100μLDMSO中，并通过读板器测量570nm处的吸光度。抑制生长50％所需的浓度（IC50）由存活曲线计算[1]。
• 动物实验: 雌性BomTac：NMRI-Foxn1nu小鼠皮下移植2×106 HCT 116人结肠癌细胞（ATCC CCL-247），1×106 NCI-H460非小细胞肺癌细胞（ATCC HTB-177）或CXB1人通过在裸鼠中连续移植从患者材料衍生的结肠癌肿瘤片。当肿瘤达到50至100mm 3的体积时，将动物随机分成治疗组和对照组，每组10只小鼠。 Volasertib用盐酸（0.1N）配制，用0.9％NaCl稀释，并以指定的剂量和时间表静脉注射到尾静脉中。对于口服治疗，将Volasertib重悬于0.5％Natrosol 250羟乙基纤维素中并通过管饲针进行胃内给药。两种给药途径均使用每千克体重10mL的给药体积。使用卡尺每周三次测定肿瘤体积。通过公式长度×宽度2×π/ 6将结果转换为肿瘤体积（mm 3）。确定小鼠的体重作为同一天耐受性的指标。实验最后一天的中位肿瘤体积用于计算治疗对照值（=肿瘤体积治疗小鼠×100 /肿瘤体积对照小鼠）。
• 参考文献:

  [1]. Xie FF, et al. Volasertib suppresses tumor growth and potentiates the activity of cisplatin in cervical cancer. Am J Cancer Res. 2015 Nov 15;5(12):3548-59.

  [2]. Abbou S, et al. Polo-like Kinase Inhibitor Volasertib Exhibits Antitumor Activity and Synergy with Vincristine in Pediatric Malignancies. Anticancer Res. 2016 Feb;36(2):599-609.

  [3]. Rudolph D, et al. BI 6727, a Polo-like kinase inhibitor with improved pharmacokinetic profile and broad antitumor activity.Clin Cancer Res. 2009 May 1;15(9):3094-102. Epub