244240-24-2

• 常用中文名：(2Z)-2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺
• 常用英文名：LFM-A13
• CAS号：244240-24-2
• 分子式：C₁₁H₈Br₂N₂O₂
• 分子量：360.001
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 血管生成(Angiogenesis) BTK 抑制剂
• 发布时间：2016-02-10 23:13:21
• 更新时间：2024-01-10 12:40:29
• LFM-A13 是一种有效的 BTK,JAK2,PLK 抑制剂,可抑制 BTK,Plx1 和 PLK3 的活性,IC50 分别为 2.5 μM,10 μM 和 61 μM。

名称

• 中文名: (2Z)-2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺
• 英文名: lfm-a13
• 英文别名: 2-Butenamide, 2-cyano-N-(2,5-dibromophenyl)-3-hydroxy-, (2Z)-; a-Cyano-b-hydroxy-b-methyl-N-(2,5-dibromophenyl)propenamide; (2Z)-2-cyano-N-(2,5-dibromophenyl)-3-hydroxybut-2-enamide; trans-4,5-didehydro-neral; dehydrocitral; trans-dehydroneral; 2,4,6-Octatrienal,3,7-dimethyl; (2Z)-2-Cyano-N-(2,5-dibromophenyl)-3-hydroxy-2-butenamide

物化性质

• 密度: 1.9±0.1 g/cm3
• 沸点: 487.9±45.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₁H₈Br₂N₂O₂
• 分子量: 360.001
• 闪点: 248.9±28.7 °C
• 精确质量: 357.895233
• PSA: 73.12000
• LogP: 3.42
• 外观性状: powder | white
• 蒸汽压: 0.0±1.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.677
• 储存条件: −20°C
• 水溶解性: DMSO: 15 mg/mL

生物活性

• 描述: LFM-A13 是一种有效的 BTK,JAK2,PLK 抑制剂,可抑制 BTK,Plx1 和 PLK3 的活性,IC50 分别为 2.5 μM,10 μM 和 61 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BTK
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Plx1:10 μM (IC50)

  PLK3:61 μM (IC50)

  BRK:267 μM (IC50)

  BMX:281 μM (IC50)

  FYN:240 μM (IC50)

  Hepatocyte growth factor receptor kinase (Met):215 μM (IC50)

  BTK:2.5 μM (IC50)

• 体外研究: LFM-A13显着抑制BTK活性,IC50为6.2±0.3μg/ mL(= 17.2±0.8μM)。计算的BTK,JAK1,JAK3,IRK,EGFR和HCK的LFM-A13的Kis为1.4,110,148,31.6,166和214μM。 LFM-A13(200μM)显着增加ALL-1细胞对神经酰胺诱导的细胞凋亡的化学敏感性[1]。 LFM-A13(100μM)抑制Epo诱导的R10细胞中EpoR,Jak2,Btk,Stat5和Erk1/2的磷酸化。 LFM-A13(100μM)抑制Jak2,Tec和Btk的自磷酸化,而不是COS细胞中的Lyn激酶自磷酸化[2]。 LFM-A13有效抑制Plx1,IC50为10μM;也抑制BRK,BMX,FYN,IC50分别为267,281,240和215μM[4]。
• 体内研究: LFM-A13(25,50和100mg/kg)对大鼠没有明显的毒性。 LFM-A13(50mg/kg,每周三次,ip)减弱小鼠中DMBA诱导的乳腺肿瘤发生。 LFM-A13单独或与紫杉醇组合显示出对BMBB/c小鼠中DMBA诱导的乳腺肿瘤发生率,平均肿瘤数量,平均肿瘤重量和大小的显着影响。 LFM-A13(50 mg/kg,每周三次,腹腔注射)显着降低PLK1,cyclin D1,CDK-4,P53和Bcl-2的表达,但增加小鼠p21,IκB,Bax和caspase 3的表达。 [3]。 LFM-A13(200 mg/kg)不会对大鼠造成血液学毒性。 LFM-A13(10或50mg/kg,ip)在乳腺癌的MMTV/Neu转基因小鼠模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤作用[4]。
• 激酶实验: 将纯化的His6-Plx1（250ng）加入到含有1x激酶缓冲液（10mM Tris-HCl，pH7.5,10mM MgCl2和1mM TT），25μM冷ATP和1μCi的20μL反应混合物中[ γ-32P] ATP在不同浓度的LFM-A13存在下，范围为5μg/ mL（13.9μM）至100μg/ mL（278μM）。将反应混合物在室温下温育15-30分钟，并通过加入2×SDS-PAGE还原样品缓冲液终止自磷酸化。在冷ATP存在下进行平行实验。然后使用市售的抗Plk抗体对激酶反应进行免疫印迹。免疫印迹证实每个反应中存在相同量的Plx1蛋白。此外，我们还检测了LFM-A13对Plx1对底物磷酸化的影响。简而言之，首先将250ng纯化的Plx1与不同浓度的LFM-A13在室温下孵育1小时。孵育1小时后，将含有反应混合物的试管置于冰上，加入底物，GST-Cdc25肽（254-316）（200ng），激酶缓冲液和[γ-32P] ATP并激活反应允许在室温下进行15分钟。用抗Cdc25抗体的免疫印迹用于证实在每种反应混合物中存在等量的底物肽。在测定中使用抗Plk抗体，谷胱甘肽-S-转移酶（GST）和ECL试剂盒的多克隆抗体。 LFM-A13的人PLK3抑制模式在滴定实验中使用增加浓度的[γ-32P] ATP和纯化的N-末端His6-标记的重组人PLK3，残基19-301，在Sf21昆虫细胞中由杆状病毒表达来检测。简言之，在25μL的最终反应体积中，将PLK3（h）（5-10mU）与8mM MOPS，pH 7.0,0.2mM EDTA，2mg / mL酪蛋白，10mM乙酸镁和[γ]一起温育。 -32P-ATP]（比活度约为500cpm / pmol，根据需要浓缩）。通过添加MgATP混合物引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过加入5μL的3％磷酸溶液终止反应。然后将10微升反应物点在P30滤垫上，在75mM磷酸中洗涤3次，每次5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后干燥并闪烁计数。 LFM-A13的PLK3的Ki由底物的磷酸化强度（1 / v）与抑制剂（i）的浓度（即LFM-A13）的倒数图计算。从这个Dixon图中，Ki表示EI复合体的解离常数，它由线性交点确定[4]。
• 动物实验: 将携带一种或多种肿瘤的小鼠[4] Neu转基因小鼠随机置于研究中。为了评估肿瘤动力学，将荷瘤小鼠随机分配给载体对照组或治疗组。肿瘤生长通过每周三天用三维卡尺测量肿瘤来确定，并表示为立方毫米（mm 3）的肿瘤体积。使用长椭球体的体积公式计算肿瘤体积，V = 4/3×3.14×长度/ 2×宽度/ 2×深度/ 2。由于第0天转基因肿瘤体积的大的异质性，将每只小鼠的肿瘤生长标准化为该特定肿瘤的起始体积。因此，每只小鼠也作为其自身对照，并且产生肿瘤生长曲线以显示肿瘤体积的变化率。每周两次腹膜内注射LFM-A13（10或50mg / kg），每周连续5天。在第1,3,5,8,10和12天以6.7mg / kg的剂量水平腹膜内施用紫杉醇。吉西他滨在第1,8和15天以33.7mg / kg的剂量水平施用。将大鼠[4] Lewis大鼠保持在含有高压灭菌食物，水和寝具的微量过滤笼中。以多剂量水平静脉内注射LFM-A13治疗Lewis大鼠。 LFM-A13以含有10％DMSO作为载体的0.5mL推注给药。在第7天选择性地处死动物以通过评估多个器官中毒性病变的存在来确定LFM-A13的毒性。在用氯胺酮：甲苯噻嗪麻醉后通过心内穿刺收集血液并立即肝素化。使用HESKA Vet ABC-Diff血液学分析仪测定血细胞计数（红细胞[RBC]，白细胞[WBC]和血小板[Plt]）。在通过手动差异计数确定嗜中性粒细胞和淋巴细胞的百分比后，从WBC值计算绝对中性粒细胞计数（ANC）和绝对淋巴细胞计数（ALC）。对于载体对照和LFM-A13处理合并实验室参数的值，并且对于每个参数，使用学生t检验（载体与LFM-A13处理，不等方差，双尾）评估平均值之间的差异的统计学显着性。计算在Excel电子表格中执行。为了确定显着效果，使用Bonferroni方法调整p值以控制随机变化。对于组织病理学研究，将福尔马林固定组织脱水并通过常规方法包埋在石蜡中。制备具有固定的4-5微米组织切片的载玻片，并用苏木精和曙红染色。
• 参考文献:

  [1]. Mahajan S, et al. Rational design and synthesis of a novel anti-leukemic agent targeting Bruton's tyrosine kinase (BTK), LFM-A13 [alpha-cyano-beta-hydroxy-beta-methyl-N-(2, 5-dibromophenyl)propenamide]. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9587-99.

  [2]. van den Akker E, et al. The Btk inhibitor LFM-A13 is a potent inhibitor of Jak2 kinase activity. Biol Chem. 2004 May;385(5):409-13.

  [3]. "Sahin K, et al. LFM-A13, a potent inhibitor of polo-like kinase, inhibits breast carcinogenesis by suppressing proliferation activity and inducing apoptosis in breast tumors of mice. Invest New Drugs. 2017 Nov 15."

  [4]. Uckun FM, et al. Anti-breast cancer activity of LFM-A13, a potent inhibitor of Polo-like kinase (PLK). Bioorg Med Chem. 2007 Jan 15;15(2):800-14. Epub 2006 Oct 26.

MSDS

1.1 产品标识符 : LFM-A13 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 (2Z)-2-Cyano-N-(2,5-dibromophenyl)-3-hydroxy-2-butenamide; a-Cyano-b-hydroxy-b-methyl-N-(2,5-dibromophenyl)propenamide 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS分类 急性毒性, 经口 (类别4) 急性毒性, 吸入 (类别4) 急性毒性, 经皮 (类别4) 2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述 象形图 警示词警告 危险申明 H302吞咽有害。 H312皮肤接触有害。 H332吸入有害。 警告申明 预防 P261避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾. P264操作后彻底清洁皮肤。 P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 P271只能在室外或通风良好之处使用。 P280穿戴防护手套/ 防护服。 措施 P301 + P312如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。 P302 + P352如与皮肤接触，用大量肥皂和水冲洗受感染部位. P304 + P340如吸入，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸顺畅的姿势休息. P312如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生. P322具体措施(见本标签上提供的急救指导)。 P330漱口。 P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。 处理 P501将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。 2.3 其它危害物 - 无 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : (2Z)-2-Cyano-N-(2,5-dibromophenyl)-3-hydroxy-2-butenamide; 别名 a-Cyano-b-hydroxy-b-methyl-N-(2,5-dibromophenyl)propenamide : C11H8Br2N2O2 分子式 : 360.00 g/mol 分子量 组分浓度或浓度范围 LFM-A13 - CAS 号244240-24-2 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 一般的建议 请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。 眼睛接触 用水冲洗眼睛作为预防措施。 食入 切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 氮氧化物, 溴化氢气 5.3 给消防员的建议 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序 使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。 6.2 环境保护措施 不要让产物进入下水道。 6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料 收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。 建议的贮存温度： 2 - 8 °C 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 容许浓度 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。 个体防护设备 眼/面保护 带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 身体保护 全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。 呼吸系统防护 如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国 143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143) 防毒罐。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 固体 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 无数据资料 f) 起始沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 无数据资料 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸汽压 无数据资料 l) 蒸汽密度 无数据资料 m) 相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) n-辛醇/水分配系数 无数据资料 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应的可能性 无数据资料 10.4 应避免的条件 发光。 10.5 不兼容的材料 强氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 无数据资料 吸入: 无数据资料 经皮: 无数据资料 皮肤刺激或腐蚀 无数据资料 眼睛刺激或腐蚀 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 无数据资料 生殖细胞突变性 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入有害。 可能引起呼吸道刺激。 摄入误吞对人体有害。 皮肤如果通过皮肤被吸收是有害的。 可能引起皮肤刺激。 眼睛可能引起眼睛刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: 无数据资料 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 无数据资料 12.2 持久存留性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物蓄积性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移性 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不利的影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧 受污染的容器和包装 作为未用过的产品弃置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国危险货物编号 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.2 联合国（UN）规定的名称 欧洲陆运危规: 非危险货物 国际海运危规: 非危险货物 国际空运危规: 非危险货物 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规 海运污染物: 否国际空运危规: 否 14.6 对使用者的特别提醒 无数据资料 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H302-H312-H332
• 警示性声明: P280
• 危害码 (欧洲): Xn: Harmful;
• 风险声明 (欧洲): 20/21/22
• 安全声明 (欧洲): 36/37
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 3

合成路线

63034-99-1 75-36-5 ~78% 244240-24-2

文献：Ghosh, Sutapa; Uckun, Fatih M. Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, 1999 , vol. 55, # 8 p. 1364 - 1365

63034-99-1 108-24-7 ~80% 244240-24-2

文献：DuMez, Darin; Venkatachalam, Taracad K.; Uckun, Fatih M. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2007 , vol. 57, # 3 p. 155 - 163

3638-73-1 ~% 244240-24-2

文献：Tibbles, Heather E.; Samuel, Peter; Erbeck, Doug; Mahajan, Sandeep; Uckun, Fatih M. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2004 , vol. 54, # 6 p. 330 - 339

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63034-99-1 75-36-5 108-24-7 3638-73-1
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