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中文名 4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚
英文名 (3R)-4-[2-(3H-indol-4-yl)-6-(1-methylsulfonylcyclopropyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine
英文别名 1H-Indole, 4-[4-[(3R)-3-methyl-4-morpholinyl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]-2-pyrimidinyl]-
4-{4-[(3R)-3-Methyl-4-morpholinyl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]-2-pyrimidinyl}-1H-indole
AZ20
描述 AZ20 是一种有效的,选择性的 ATR 抑制剂,IC50 值为 5 nM;同时可抑制 mTOR 活性,IC50 值为 38 nM。
相关类别
靶点

ATR:5 nM (IC50)

mTOR:38 nM (IC50)

PI3Kα:13000 nM (IC50)

体外研究 AZ20抑制ATR从HeLa核提取物中免疫沉淀,IC50为5 nM,ATR介导HT29结直肠腺癌肿瘤细胞中Chk1的磷酸化,IC50为50 nM [1]。
体内研究 AZ20(25,50mg/kg,口服)具有高渗透性和对大鼠肝细胞的良好稳定性,并且尽管在获得显着更高的溶解度方面缺乏进展,但在低剂量大鼠PK研究中具有可观的生物利用度。 AZ20(25,50 mg/kg,po)在携带LoVo肿瘤的雌性裸鼠中导致显着的肿瘤生长抑制[1]。
激酶实验 用于体外酶测定的ATR通过用以下缓冲液中含有的ATR的氨基酸400-480的兔多克隆抗血清进行免疫沉淀从HeLa核提取物获得:25mM HEPES(pH 7.4),2mM MgCl 2,250mM NaCl,0.5mM EDTA,0.1mM Na 3 VO 4,10%v / v甘油和0.01%v / v吐温20.通过与蛋白A-Sepharose珠孵育1小时然后通过离心从核提取物中分离ATR-抗体复合物。恢复珠子。在96孔板的孔中,将含有10μL含ATR的Sepharose珠与1μg底物谷胱甘肽S-转移酶-p53N66(与谷胱甘肽S-转移酶融合的p53的NH2-末端66个氨基酸)在E.中表达。大肠杆菌在ATR测定缓冲液(50 mM HEPES(pH 7.4),150 mM NaCl,6 mM MgCl 2,4 mM MnCl 2,0.1 mM Na3VO4,0.1 mM DTT和10%(v / v)甘油)中于37°C in是否存在抑制剂。在轻微摇动10分钟后,加入ATP至终浓度为3μM,并使反应在37℃下继续另外1小时。通过加入100μLPBS终止反应,并将反应物转移至涂有白色不透明谷胱甘肽的96孔板中,并在4℃温育过夜。然后将该板用PBS / 0.05%(v / v)吐温20洗涤,印迹干燥,并通过标准ELISA技术用磷酸丝氨酸15p53抗体分析。磷酸化谷胱甘肽S-转移酶-p53N66底物的检测与山羊抗小鼠辣根过氧化物酶偶联的二抗组合进行。增强的化学发光溶液用于产生信号,化学发光检测通过TopCount读板器进行。然后将得到的计算的%酶活性用于测定化合物的IC 50值(IC 50作为抑制50%酶活性的浓度)。
细胞实验 通过使用Labcyte Echo声学分配仪器在100%DMSO中稀释然后进一步进入测定培养基(EMEM,10%FCS,1%谷氨酰胺)来产生化合物剂量范围。将细胞以9×10 4个细胞/ mL接种于384孔Costar板中,在40μLEMEM,10%FCS,1%谷氨酰胺中培养24小时。加入化合物后,将细胞温育60分钟。然后使用Labcyte Echo添加终浓度为3μM的4NQO(在100%DMSO中制备),并将细胞再温育60分钟。通过添加40μL的3.7%v / v甲醛溶液将细胞固定20分钟。去除固定后,用PBS洗涤细胞并在含有0.1%Triton X-100的40μLPBS中透化。然后洗涤细胞,并加入15μL一抗溶液(pChk1 Ser345)。将板在4℃温育过夜。然后洗去第一抗体,并在室温下加入20μL第二抗体溶液和1μMHoechst33258 90分钟。将板洗涤并留在40μLPBS中。然后在ArrayScan VTI仪器上读取平板以确定染色强度,并获得剂量响应并用于确定化合物的IC 50值。
动物实验 雌性Swiss nu / nu小鼠饲养在负压隔离器中。通过在左背侧皮下注射1×107个肿瘤细胞(100μL无血清培养基),在8至12周龄小鼠中建立LoVo肿瘤异种移植物。当肿瘤变得可触知时,将动物随机分入治疗组。 AZ20在10%DMSO / 40%丙二醇/ 50%水中制备并口服给药。用卡尺每周测量肿瘤最多三次。计算肿瘤体积,并使用每组的几何平均值对时间绘制数据。
参考文献

[1]. Foote KM, et al. Discovery of 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(methylsulfonyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole (AZ20): a potent and selective inhibitor of ATR protein kinase with monotherapy in vivo antitumor activity. J Med Chem. 2013 Mar 14

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 634.6±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C21H24N4O3S
分子量 412.505
闪点 337.6±31.5 °C
精确质量 412.156921
PSA 93.13000
LogP 0.50
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率 1.687
储存条件 -20℃
符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning
危害声明 H302
警示性声明 P301 + P312 + P330
危险品运输编码 NONH for all modes of transport