| 描述 |
雷帕定是一种直接激活半胱天冬酶-3的药物,启动内源性途径半胱天冬酶依赖性凋亡。通过直接激活效应子caspase-3,绕过起始子caspase-8和caspase-9[1][2],雷帕定能够快速诱导癌细胞死亡。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Caspase 3
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| 体外研究 |
幽门螺杆菌感染诱导胃上皮细胞凋亡抵抗,由雷帕定[1]处理10 2μM雷帕蒂纳尔 h在人胃癌细胞系AGS、MKN28、MKN45中诱导前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3分裂为其活性形式[1]。雷帕定在多个细胞系中在几分钟内启动内源性途径caspase依赖性凋亡。雷帕替诺可诱导多种癌症和非癌症细胞系的死亡,24小时IC50值在0.7-3.4μM之间,表明其在多种细胞系中具有活性[2]。细胞活力测定[2]细胞系：人淋巴瘤U-937、SKW 6.4或Jurkat细胞系浓度：0.7-3.4μM孵育时间：24小时结果：雷帕定对U-937、SKW 6.4或Jurkat细胞系的IC50值分别为1.1±0.1、0.7±0.3、2.7±0.9μM。Western Blot分析[1]细胞系：人胃癌细胞系AGS,MKN28,MKN45浓度：10 μM孵育时间：2小时结果：30小时内激活caspase-3诱导细胞凋亡 浓度为10时的最小值 μM。用10 2μM雷帕蒂纳尔 在所有三种细胞系中,h诱导前半胱天冬酶-3分裂为其活性形式。
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| 体内研究 |
在多个细胞系和体内系统中,雷帕定是一种异常快速的半胱氨酸蛋白酶依赖性凋亡诱导剂[1]。雷帕定(20mg/kg；腹腔注射；B16-F10每天一次,连续3天,4T1模型连续4天)在体内发挥抗癌活性[2]。C57BL/6小鼠一次性静脉注射不同剂量的雷帕定。当以37.5 mg/kg的剂量静脉给药时,雷帕定的峰值血浆浓度和消除半衰期分别为54.4±0.9μg/mL和92.1±5.8分钟。单剂量静脉注射雷帕定在大剂量范围内(15-60 mg/kg)具有良好的耐受性,并且在给药后7天评估不会引起血液学毒性[2]。动物模型：C57BL/6和BALB/c雌性小鼠(6-8周龄),带有B16-F10模型或4T1模型[2]剂量：20 mg/kg给药：腹腔给药；B16-F10每天一次,连续3天,4T1模型连续4天。结果：与B16-F10模型中的对照组相比,肿瘤体积和肿瘤质量降低60%。在治疗后生长抑制率为50%的4T1小鼠乳腺癌肿瘤模型中观察到类似的疗效。
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| 参考文献 |
[1]. Yanheng Chen, et al. H. pylori infection confers resistance to apoptosis via Brd4-dependent BIRC3 eRNA synthesis. Cell Death Dis. 2020 Aug 21;11(8):667. [2]. Rahul Palchaudhuri,et al. A Small Molecule that Induces Intrinsic Pathway Apoptosis with Unparalleled Speed. Cell Rep. 2015 Dec 1;13(9):2027-36.
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