描述 |
BAY 87-2243 是一种有效的选择性的 缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 抑制剂。
|
相关类别 |
|
靶点 |
HIF-1α[1]
|
体外研究 |
BAY 87-2243抑制荧光素酶活性,计算的IC 50值为~0.7nM。 BAY 87-2243抑制HIF靶基因CA9在HCT116luc细胞中的蛋白质水平上的缺氧诱导,IC 50值为~2nM。 BAY 87-2243通过使用氧敏感荧光染料LUX-MitoXpress测量线粒体氧消耗,IC50值为~10 nM [1]。 BAY-87-2243抑制核HIF-1α蛋白表达。给予BAY-87-2243约18天显着降低HIF-1α蛋白表达以及哌莫硝醇缺氧部分(pHF)(平均2.4%(BAY-87-2243)对比17.6%(载体),p <0.0001)和坏死部分(NF)(平均9%对35.6%,p = 0.0002),而相对血管面积(RVA)和灌注血管(PF)保持不变[2]。
|
体内研究 |
裸鼠皮下接种H460细胞,并且在建立肿瘤后,通过每日口服强饲法用BAY 87-2243(0.5,1,2和4mg/kg)处理动物3周。 BAY 87-2243剂量依赖性地降低肿瘤重量,与HIF-1靶基因CA9,ANGPTL4和EGLN3的mRNA表达水平的剂量依赖性降低一致,而缺氧不敏感EGLN2基因和HIF的mRNA表达水平-1α本身不受体内化合物治疗的影响[1]。
|
细胞实验 |
荧光素酶活性以DMSO处理的细胞%表示。为了评估BAY 87-2243的细胞毒性,将各细胞系的2.000个细胞接种在96孔板中,并在含有10%FCS的适当生长培养基中培养。在接种后24小时加入不同浓度的BAY 87-2243另外48小时,并使用Cell Titer Glow Assay [1]测定细胞活力。
|
动物实验 |
小鼠[1]肿瘤异种移植实验在7-9周龄,体重20-25g的雌性免疫缺陷,无胸腺NMRI裸鼠上进行。通过用Matrigel 1:1混合的0.1mL H460肿瘤细胞(1.5×106)皮下注射到右侧腹侧来建立肺癌异种移植小鼠模型。当肿瘤达到大于40mm 2的大小时,将小鼠随机分入对照组和BAY 87-2243(0.5,1,2和4mg / kg)组。监测体重作为治疗相关的急性毒性的量度。肿瘤面积(通过厚度测量)或肿瘤重量(在细胞注射后21天处死小鼠时测量)通过公式100-100×(肿瘤重量/治疗组面积)/(肿瘤重量/载体组面积)计算。肿瘤统计分析使用单因素方差分析进行。
|
参考文献 |
[1]. Ellinghaus P, et al. BAY 87-2243, a highly potent and selective inhibitor of hypoxia-induced gene activation has antitumor activities by inhibition of mitochondrial complex I. Cancer Med. 2013 Oct;2(5):611-24. [2]. Helbig L, et al. BAY 87-2243, a novel inhibitor of hypoxia-induced gene activation, improves local tumor control after fractionated irradiation in a schedule-dependent manner in head and neck human xenografts. Radiat Oncol. 2014 Sep 19;9:207.
|