| 描述 |
BMS-986142 是一种有效的、具有高选择性的 Bruton's 酪氨酸激酶 (BTK) 可逆性抑制剂,其 IC50值为 0.5 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.5 nM (BTK), 10 nM (TEC), 15 nM (ITK), 23 nM (BLK), 28 nM (TXK), 32 nM (BMX), 71 nM (LCK), 1100 nM (SRC) [1].
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| 体外研究 |
BMS-986142在酶测定中有效抑制人重组BTK,IC50为0.5 nM。针对一组384种激酶,BMS-986142具有高选择性,仅有5种其他激酶(Tec,ITK,BLK,Txk,BMX)被抑制,对BTK的选择性<100倍。这些激酶中的四种是Tec家族激酶,其中BTK是其成员,并且与BTK相比,仅Tec(IC50 = 10nM)被抑制,选择性<30倍。 BMS-986142不抑制CD40L诱导的外周血B细胞上CD86或CD69的表达(两者的IC50> 10,000nM)。当用抗IgM处理Ramos B细胞以激活BCR时,BMS-986142抑制BTK依赖性钙通量,IC50为9 nM [2]。
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| 体内研究 |
在研究结束时,4,10和30mg/kg的BMS-986142分别导致临床明显疾病的剂量依赖性降低26％,43％和79％。有趣的是,当与MTX共同施用时,4mg/kg BMS-986142在临床评分(54％抑制)中提供了附加益处,而单独使用MTX则抑制19％。与4mg/kg的BMS-986142共同给予MTX导致炎症和骨吸收减少53％,而单独使用任一药物分别为24％和10％。此外,10和30mg/kg BMS-986142显着抑制血清抗胶原II IgG滴度。当给药延迟到第21天的胶原蛋白加强剂时,BMS-986142还产生剂量依赖性的临床评分降低。在该治疗剂量给药方案中,BMS-986142剂量为2,4和25mg/kg导致临床评分降低17研究结束时分别为％,37％和67％[2]。
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| 动物实验 |
小鼠[2]将雄性DBA / 1小鼠皮下注射到尾巴的基部，混合牛II型胶原（200μg）。 21天后以相同方式加强小鼠。对于预防性给药，立即用BMS-986142在EtOH：TPGS：PEG300（5：5：90）中开始PO QD给药;对于治疗性给药，开始给药延迟至第21天的加强免疫。对于BMS-986142加MTX预防性研究，小鼠接受载体; BMS-986142，4,10或30mg / kg; BMS-986142，4mg / kg加MTX 0.25mg / kg;或每日0.25毫克/千克的MTX。对于BMS-986142加依那西普治疗研究，小鼠每天接受载体; BMS-986142每日2,4或25 mg / kg; BMS-986142每天2或4 mg / kg加上依那西普15 mg / kg IP每周两次（BIW）;或依那西普，15 mg / kg IP BIW。对于BMS-986142加小鼠细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4免疫球蛋白（CTLA-4-Ig）预防性研究，小鼠每天接受载体; BMS-986142，每日10或30 mg / kg;小鼠CTLA-4-Ig，0.05或0.2mg / kg IP BIW;或每日10mg / kg的BMS-986142加上0.05或0.2mg / kg IP BIW的鼠CTLA-4-Ig。给药从第0天开始到研究完成（36天）[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Watterson SH, et al. Discovery of 6-Fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4H)-yl)-2-methylphenyl)-2-(S)-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide (BMS-986142): A Reversible Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Conformationally Constrained by Two Locked Atropisomers. J Med Chem. 2016 Oct 13;59(19):9173-9200. [2]. Kathleen M. Gillooly, et al. Bruton'styrosine kinase inhibitor BMS-986142 in experimental models of rheumatoid arthritis enhances efficacy of agents representing clinical standard-of-care. PLoS One. 2017; 12(7): e0181782.
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