1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

• 常用名: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
• 英文名: AM251
• CAS号: 183232-66-8
• 分子量: 555.239
• 密度: 1.7±0.1 g/cm3
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₂H₂₁Cl₂IN₄O
• 熔点: 195-196℃
• 闪点: N/A
• 符号: GHS07
• 信号词: Warning

用途

AM251是选择性大麻素1 (CB1) 受体拮抗剂,IC50 为8 nM。AM251也是 GPR55 的激动剂,EC50为39 nM。

名称

• 中文名: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-羧胺
• 英文名: 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide
• 中文别名: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

生物活性

• 描述: AM251是选择性大麻素1 (CB1) 受体拮抗剂,IC50 为8 nM。AM251也是 GPR55 的激动剂,EC50为39 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 大麻素受体
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  IC50: 8 nM (CB1 receptor)[1]

• 体外研究: AM251是CB1受体拮抗剂/反向激动剂。 AM251在HEK293细胞中产生激动剂反应,类似于在酵母表达系统中发现的[2]。 AM-251在未受刺激和乙酰化的LDL刺激的Raw 264.7巨噬细胞,CB2 +/+和CB2 -/-腹膜巨噬细胞中减少胆固醇酯的合成[3]。
• 体内研究: CB1拮抗剂AM251(3mg/kg,ip)降低辣椒素诱发的夜间行为(F1,18 = 28.45,p <0.0001)。这种抑制作用是基因型依赖的(F1,18 = 14.83,p <0.01),基因型和AM251的作用之间的相互作用接近显着性(F1,18 = 4.704,p = 0.0587)。计划的比较显示,AM251减少了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)KO小鼠中的抗抑郁行为(p <0.01),但相对于它们各自的载体对照,未能改变WT小鼠中的抗抑郁行为(p> 0.2)。 AM251(3mg/kg,ip)减少FAAH KO(F1,9 = 21.43,p <0.01)但不是WT小鼠(p> 0.3)的热超敏反应的持续时间。 AM251在FAAH KO中以时间依赖性方式抑制辣椒素诱发的热超敏反应(F5,9 = 4.349,p <0.01),但在WT小鼠中没有(p> 0.3)。事后分析显示,与FAAH KO动物相比,接受载体(ip)的FAAH KO小鼠在辣椒素后30(p <0.05),60(p <0.05)和90(p <0.001)分钟时显示出增强的热超敏反应。收到AM251)[4]。单向ANOVA显示,与对照相比,注射到大鼠中的AM251(AM-251)显着降低了张开臂中的进入百分比和在张开臂中花费的时间。 Tukey-Kramer测试分析显示,与开放臂中花费的时间相比,对照大鼠的剂量为1mg/kg(P <0.05)和5mg/kg(P <0.01)显着降低。此外,AM251显着降低了开放臂中1和5 mg/kg剂量的百分比(P <0.05)[5]。
• 激酶实验: 在12孔培养板中接种巨噬细胞（2×106 /孔）。在从2mg / mL乙醇储备溶液中加入7-酮胆固醇（7KC）之前1小时，从在DMSO中制备的4mM储备溶液中加入AM-251或SR144528。调节对照以接受等体积的DMSO和乙醇。 16小时后，测定胱天蛋白酶-3活性。所有治疗均一式三份进行，数据以平均RFLU / mg蛋白±SD表示[3]。
• 动物实验: 小鼠[4]在这些实验中使用总共246只体重为17-48g的小鼠。确定基线反应后，小鼠接受单次ip注射（5 mL / kg）AMG9810（3 mg / kg，每组n = 5），AM251（3 mg / kg，每组n = 5）或载体（每组n = 6）。在i.pl.之前30分钟进行Ip注射。辣椒素或载体给药。在皮内注射辣椒素或载体之前和之后10,30,60,90和120分钟评估缩爪潜伏期。在每个时间点在每只爪中一式两份地测量爪撤回潜伏期，并且报告为来自每只动物的两次重复测定的平均值，对受试者进行平均。大鼠[5]使用重量为250-350的雄性Wistar大鼠。使用以下试剂：CB1受体激动剂，Win-55212（0.3,1和5mg / kg，ip）; CB1受体拮抗剂，AM251（0.3,1和5mg / kg，ip）;在该研究中，内源性大麻素分解抑制剂URB-597（0.03,0.1和0.3mg / kg，ip）。生理盐水（0.9％氯化钠）用作载体。所有药物都是新鲜制备的，并以每10g体重大鼠0.1mL的体积腹膜内（ip）给药。将所有物质溶解在生理盐水中并在升高的迷宫测试前30分钟施用。
• 参考文献:

  [1]. Bruno A, et al. Beyond radio-displacement techniques for identification of CB1 ligands: the first application of afluorescence-quenching assay. Sci Rep. 2014 Jan 20;4:3757.

  [2]. Sharir H, et al. Pharmacological characterization of GPR55, a putative cannabinoid receptor. Pharmacol Ther. 2010 Jun;126(3):301-13.

  [3]. Thewke D, et al. AM-251 and SR144528 are acyl CoA:cholesterol acyltransferase inhibitors. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Apr 3;381(2):181-6.

  [4]. Carey LM, et al. A pro-nociceptive phenotype unmasked in mice lacking fatty-acid amide hydrolase. Mol Pain. 2016 May 13;12. pii: 1744806916649192.

  [5]. Komaki A, et al. Study the Effect of Endocannabinoid System on Rat Behavior in Elevated Plus-Maze. Basic Clin Neurosci. 2015 Jul;6(3):147-53.

  [6]. Jiang X, et al. Role of cannabinoid receptor type 1 in tibial and pudendal neuromodulation of bladder overactivity in cats. Am J Physiol Renal Physiol. 2017 Mar 1;312(3):F482-F488.

  [7]. Sun L, et al. Endocannabinoid activation of CB1 receptors contributes to long-lasting reversal of neuropathic pain by repetitive spinal cord stimulation. Eur J Pain. 2017 May;21(5):804-814.

物理化学性质

• 密度: 1.7±0.1 g/cm3
• 熔点: 195-196℃
• 分子式: C₂₂H₂₁Cl₂IN₄O
• 分子量: 555.239
• 精确质量: 554.013672
• PSA: 50.16000
• LogP: 6.45
• 外观性状: 一种结晶固体
• 折射率: 1.703
• 储存条件: Store at RT
• 水溶解性: DMSO: >10 mg/mL, soluble
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:6.5

  2.氢键供体数量:1

  3.氢键受体数量:3

  4.可旋转化学键数量:4

  5.互变异构体数量:2

  6.拓扑分子极性表面积50.2

  7.重原子数量:30

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:586

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1. 性状：白色固体

  2. 密度（g/mL25 ºC,）：未确定

  3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）未确定

  4. 熔点（ºC）：未确定

  5. 沸点（ºC,常压）：未确定

  6. 沸点（ºC8mmHg）：未确定

  7. 折射率：未确定

  8. 闪点（ºF 8mm ）：未确定

  9. 比旋光度（º）：未确定

  10. 自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

  11. 蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

  12. 饱和蒸气压（kPa,60ºC）：未确定

  13. 燃烧热（KJ/mol）：未确定

  14. 临界温度（ºC）：未确定

  15. 临界压力（KPa）：未确定

  16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

  17. 爆炸上限（%,V/V）：未确定

  18. 爆炸下限（%,V/V）：未确定

  19. 溶解性：溶解于DMSO：>10mg/ml

安全信息

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H315-H319-H335
• 警示性声明: P261-P305 + P351 + P338
• 个人防护装备: dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves
• 危害码 (欧洲): Xi: Irritant;
• 风险声明 (欧洲): R36/37/38
• 安全声明 (欧洲): 26-36
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• WGK德国: 3

英文别名

• AM-251
• 1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-1-piperidinyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
• 1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-(1-piperidinyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
• Tocris-1117
• AM251
• 1-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
• 1H-Pyrazole-3-carboxamide, 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-N-1-piperidinyl-