| 描述 |
MSI-1436 是具有选择性的 PTB-1B 的非竞争性抑制剂,其 IC50 为1 μM,而对 TC-PTP 的 IC50 值为 224 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 1 μM (PTB-1B), 224 μM (TC-PTP)[1]
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| 体外研究 |
在HepG2中,单独的MSI-1436(10μM,30分钟)对IRβ的磷酸化没有影响,但与100nM胰岛素一起,MSI-1436比未处理的细胞增加p-IRβ18倍,并且比处理的细胞增加约3倍。仅用胰岛素。 MSI-1436对TCPTP的抑制作用比对PTP1B活性的影响小约2个对数,结果IC50值为224μM[1]。 MSI-1436(Trodusquemine,10μM)响应于F11神经元细胞中的mGluR1/5激动剂DHPG而恢复ERK磷酸化。 MSI-1436(10 uM)拯救DHPG诱导的保持电流并恢复LMO4KO BLA神经元中的DSI [2]。 MSI-1436(0.1-100μM)阻断PTP1B活性,在培养的神经细胞中具有胰岛素模拟作用[3]。
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| 体内研究 |
MSI-1436(10mg/kg,ip)引起肥胖依赖性体重,降低小鼠白色脂肪组织的总体脂肪含量和脂肪细胞大小和脂质含量。 MSI-1436治疗显着降低血浆胰岛素水平。 MSI-1436(10mg/kg,ip)使STAT-3的磷酸化增加2.7倍,并且与100U/kg胰岛素一起,p-IRβ比单独用胰岛素治疗的大鼠增加三倍[1]。 MSI-1436(Trodusquemine)通过恢复杏仁核内的内源性大麻素(eCB)信号传导而表现出抗焦虑作用[2]。 MSI-1436(5mg/kg,ip)对糖尿病小鼠具有抗糖尿病作用,并且足以抑制食物摄入并导致CD1小鼠体重减轻[3]。
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| 动物实验 |
小鼠雄性AKR / J小鼠随机放置在自由采食的10,45或60％脂肪kcal饮食中。在-14周后，将小鼠随机分配到三个治疗组（n = 5-8只小鼠/组）; MSI-1436（初始剂量10mg / kg，随后三次每周5mg / kg剂量，腹膜内注射），载体（盐水，10mL / kg，每周4次）或配对喂养（PF）。向PF动物注射盐水（每周4次）并分配由MSI-1436处理的动物每天消耗的食物量。在第23天，将小鼠麻醉并安乐死以分别进行血液和组织收集。在4℃下以14,000rpm离心10分钟后获得血浆。大鼠随意获得正常啮齿动物食物的9周龄雄性Sprague-Dawley大鼠（225-260g）腹膜内给予MSI-1436（10mg / kg，IP）或盐水。禁食过夜后，给大鼠腹膜内给予盐水或100U / kg胰岛素。在给药后30分钟，杀死动物，收获下丘脑并在1mL组织提取试剂加磷酸酶和蛋白酶抑制剂中匀浆。将样品离心（14,000rpm，4℃下10分钟），并通过BCA试剂盒定量上清液的蛋白质含量。
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| 参考文献 |
[1]. Lantz KA, et al. Inhibition of PTP1B by trodusquemine (MSI-1436) causes fat-specific weight loss in diet-induced obese mice. Obesity (Silver Spring). 2010 Aug;18(8):1516-1523. [2]. Qin Z, et al. Chronic stress induces anxiety via an amygdalar intracellular cascade that impairs endocannabinoid signaling. Neuron. 2015 Mar 18;85(6):1319-31. [3]. Qin Z, et al. Functional properties of Claramine: a novel PTP1B inhibitor and insulin-mimetic compound. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 27;458(1):21-7.
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